Chez l'humain

Une étude des issues de grossesse a été effectuée par Axelsson et al. (1984) auprès de femmes ayant travaillé en laboratoire entre 1968 et 1979. Une augmentation non significative des fausses couches, l'absence de mortalité périnatale et l'absence de malformations ont été observées chez les femmes exposées à plus d'une douzaine de solvants (le chloroforme, l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, l'acétone, le toluène, l'alcool méthylique, etc.). Le niveau d'exposition n'a pas été rapporté et il y avait une exposition mixte à plusieurs solvants.

Une étude rétrospective du type cas-témoin a été effectuée par Taskinen et al. (1994) concernant les issues de grossesse de femmes travaillant en laboratoire et exposées simultanément à divers solvants (toluène, styrène, xylène, tétrachloroéthylène, trichloroéthylène, trichloro-1,1,1 éthane, acétone, alcool méthylique, etc.). Aucune association significative n'a été trouvée entre l'exposition à l'alcool méthylique et l'avortement spontané ou des malformations. Le niveau d'exposition n'a pas été rapporté.

Hanston et al. (1997) ont rapporté le cas d'une femme qui a ingéré de 250 à 500 ml d'alcool méthylique à la trente-huitième semaine de grossesse. Une faible acidose a été notée après cinq heures (2 300 mg/ d'alcool méthylique et 336 mg/l d'acide formique dans le sang). La mère a été traitée et l'accouchement est survenu six jours après l'hospitalisation. L'enfant n'a pas présenté de signe de détresse à la naissance. Un suivi de 10 ans n'a pas permis de montrer d'effet chez l'enfant, notamment au niveau visuel.

Lorente et al. (2000) ont effectué une étude concernant le rôle de l'exposition professionnelle sur l'incidence de la fente labiale et palatine. Les données provenaient d'une étude européenne cas-témoin concernant six registres de malformations congénitales de 1989 à 1992. Les femmes étaient exposées à plusieurs produits (alcool méthylique, aldéhydes aliphatiques, glycols éthers, trichoroéthylène, etc.). Aucune association n'a été mise en évidence mais le nombre d'individus était petit et il y avait exposition à plusieurs produits.

Exposition par inhalation

NEDO (1987), cité dans IPCS (1997) et CERHR (2002) a effectué une étude chez le rat (0, 200, 1 000 et 5 000 ppm; 22 h/j; jours 7 à 17 de la gestation). De la toxicité maternelle a été observée à 5 000 ppm. À cette concentration, on rapporte, chez les rejetons, une diminution du poids corporel, du cerveau, de la thyroïde et du thymus, en absence de lésions histopathologiques. Une augmentation du nombre de résorptions et du nombre de foetus avec des malformations a été observée.

Nelson et al. (1985, 1990) ont exposé des rats (0, 5 000, 10 000 et 20 000 ppm pendant 7 h/j; jours 1 à 19 de la gestation pour les deux premières doses, jours 7 à 15 pour la troisième dose). Une légère toxicité maternelle a été observée chez les mères exposées à 20 000 ppm (démarche légèrement chancelante après les premiers jours d'exposition mais aucun effet sur le poids, la consommation d'eau et de nourriture). Aucun effet sur  le nombre de corps jaunes, d'implantations et du pourcentage de foetus morts ou résorbés n'a été observé. Une diminution significative du poids foetal a été rapportée à 10 000 et 20 000 ppm ainsi qu'une augmentation significative des malformations squelettiques et viscérales à 20 000 ppm. 

Rogers et al. (1993) ont effectué une étude par inhalation chez la souris (0, 1 000, 2 000, 5 000, 7 500, 10 000 et 15 000 ppm; 7h/j; jours 6 à 15 de la gestation; aucun examen viscéral et squelettique n'a été effectué à 7 000 et 10 000 ppm). Aucun signe de toxicité maternelle n'a été rapporté jusqu'à 7 500 ppm inclusivement. Il y a eu une augmentation significative du nombre de portées résorbées à 10 000 et 15 000 ppm ainsi qu'une diminution significative du gain de poids maternel à 15 000 ppm. On rapporte une augmentation significative du nombre de morts par portée ainsi qu'une diminution significative du nombre de vivants par portée à 7 500, 10 000 et 15 000 ppm ainsi que du poids foetal à 10 000 et 15 000 ppm. Une augmentation significative des malformations externes (exencéphalie et fente palatine) a été observée aux doses de 5 000 ppm et plus. Une augmentation significative des anomalies osseuses a été rapportée à 2 000, 5 000 et 15 000 ppm ainsi que des troubles d'ossification à 5 000 mais principalement à 15 000 ppm. Une augmentation significative des malformations externes a été mise en évidence à 5 000 et 15 000 ppm (exencéphalie et fente palatine).

Bolon et al. (1993) ont effectué une étude chez la souris afin de déterminer la phase sensible du développement (0, 5 000, 10 000 et 15 000 ppm durant 6 h/j; jours 5 ou 6 ou 6-7 ou 7 ou 7-8 ou 7-9 ou 8 ou 8-9 ou 9 ou 9-10 ou 9-11 de la gestation). Un effet neurotoxique (ataxie, activité motrice réduite) a été observé chez les mères exposées à 15 000 ppm. Une augmentation statistiquement significative du pourcentage de portées avec une ou plusieurs résorptions et une dilatation pelvienne a été observée à toutes les doses ainsi que des anomalies congénitales (fente palatine, hydronéphrose, défauts oculaires, queue) à 10 000 et 15 000 ppm. Des anomalies du tube neural ont été observées à 15 000 ppm aux jours 7-9 et des anomalies des membres à 15 000 ppm aux jours 9-11.

Bolon et al. (1994) ont ensuite étudié la pathogénie des anomalies du tube neural induites par l'inhalation d'alcool méthylique durant la formation du système nerveux central chez la souris (0 et 15 000 ppm durant 6 h/j; jours 7 à 9 de la gestation). Une augmentation significative des anomalies du tube neural a été observée en présence de toxicité maternelle.

Dorman et al. (1995) ont observé chez la souris une augmentation significative des anomalies du tube neural (exencéphalie) suite à une exposition aiguë (0 et 10 000 ppm pendant 6 heures; jour 8 de la gestation). Cette dose a produit de l'ataxie chez une mère sur 12. Selon ces auteurs qui ont également étudié le rôle du formate de sodium, le méthanol serait la substance responsable des anomalies lors d'une exposition à de fortes doses.

Rogers et Mole (1997) ont effectué une étude afin de déterminer la période la plus sensible chez la souris (10 000 ppm pendant 7 h/j) en utilisant deux jours consécutifs d'exposition (jours 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12 ou 12-13 de la gestation) ou un seul jour (jour 5, 6, 7, 8 ou 9 de la gestation). Aucune toxicité maternelle significative n'a été rapportée. Les auteurs ont observé une augmentation significative de l'exencéphalie (jours 6-7, 7-8), de la fente palatine (jours 6-7, 7-8, 8-9) et des anomalies squelettiques (6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11). Le septième jour de gestation s'est avéré le plus sensible lors de l'exposition unique en ce qui concerne l'exencéphalie, la fente palatine et les anomalies squelettiques. Les auteurs mentionnent que, tel qu'ils l'ont observé lors d'études précédentes, il est très rare qu'un rejeton présente simultanément une fente palatine et une exencéphalie.

Une étude de Cummings (1993) n'a pas montré d'effet embryotoxique ou d'anomalie externe (gavage; 0, 1,6, 2,4 et 3,2 g/kg/jour; jours 1 à 8 de la gestation) chez le rat. Cependant, il y avait peu d'animaux par groupe et l'auteur a examiné uniquement les anomalies externes.

Rogers et al. (1993) ont effectué une étude par ingestion chez un nombre restreint de souris (gavage; 4 g/kg soit 2 g/kg, 2 fois/j; jours 6 à 15 de la gestation). Ils ont rapporté, en absence de toxicité maternelle, une diminution significative du poids foetal et une augmentation significative des malformations externes (exencéphalie ou fente palatine). La concentration sanguine d'alcool méthylique chez les mères exposées par gavage était légèrement inférieure à celle des mères exposées par inhalation à 10 000 ppm. Une seule dose a été utilisée.

Connelly et Rogers (1997) ont effectué une étude chez un nombre restreint de rats (gavage; 0, 4 et 5 g/kg; 2 administrations au jour 7 de la gestation) afin d'analyser en détail les anomalies causées par l'exposition à l'alcool méthylique au niveau des vertèbres cervicales. Aucune toxicité maternelle n'a été rapportée aux doses étudiées. Ils ont observé une augmentation significative des anomalies squelettiques aux deux doses et concluent à une atteinte des vertèbres cervicales. 

Youssef et al. (1997) ont effectué une étude par gavage chez le rat (0, 1,3, 2,6 et 5,2 ml/kg, équivalant à 1 023, 2 045 et 4 090 mg/kg selon les calculs du CERHR (2002); jour 10 de la gestation). Une diminution significative du gain de poids et de la consommation de nourriture a été rapportée à 5,2 ml/kg. Il y a eu une augmentation significative du nombre total de foetus avec des anomalies et des variations morphologiques à toutes les doses. Un seul jour de traitement a été utilisé et ce n'est pas nécessairement le plus sensible.

Certaines études ont suggéré que l'exposition à l'alcool méthylique chez les souris déficientes en folate puisse augmenter l'incidence de la fente palatine (implication étiologique possible entre certaines malformations et l'acide folique). Il s'agit des études de Fu et al. (1996) et de Sakanashi et al. (1996) qui ont été faites par ingestion à des doses élevées.

Chez la femelle

Aucun effet sur le cycle menstruel n'a été observé chez des guenons exposées par inhalation (0, 200, 600 et 1 800 ppm; 2 h/j; 7 j/sem.; pendant une durée moyenne de 120 jours avant l'accouplement) (Burbacher et al., 1999). Les auteurs ont noté une légère diminution significative de la durée de la gestation. Clary (2003) a réanalysé les résultats en omettant les données concernant un rejeton mâle et sa mère car elles étaient très déviantes des autres; l'effet du méthanol sur la durée de la gestation n'était alors plus observé.

Une étude de Burbacher et al. (2004) chez le singe n'a pas montré d'effet sur la durée du cycle menstruel (0, 200, 600 et 1 200 ppm; 2,5 h/j; 7 j/sem.; pendant 120 jours).

Un nombre restreint de souris exposées par voie orale (1 g/kg/j pendant 5 jours) a présenté une augmentation significative de la proportion de spermatozoïdes ayant une morphologie anormale (Ward et al., 1984 cités dans Environmental Health Criteria, 1997).

Lors d'une étude dont seul le résumé est publié, Cooper et al. (1990) ont exposé des rats par gavage (0,8 et 1,6 g/kg; 2 fois par jour pendant 21 jours). Ils ont observé une diminution du poids de testicules et des changements morphologiques des spermatozoïdes à 1,6 g/kg. Mais les résultats n'ont pas été confirmés lors d'une seconde expérience (0,8, 1,6 et 3,2 g/kg; 2 expositions à 12 heures d'intervalle).

Lee et al. (1991) n'ont observé aucun effet néfaste sur la morphologie et le poids des testicules chez des rats exposés à des vapeurs de méthanol (800 ppm; 20 h/j; pendant 13 semaines).

Études chez l'animal
Des rats et des souris ont été exposés par inhalation à des vapeurs d'alcool méthylique (10, 100, 1 000 ppm; 20 h/j pendant 18 mois chez la souris et 24 mois chez le rat) (NEDO, 1987 cité dans CERHR, 2002 ). Les auteurs n'ont pas observé d’effet cancérogène attribuable à l’exposition à l'alcool méthylique. Cependant, le CERHR mentionne qu'il est difficile de faire une étude critique de ces études à cause du manque de détails concernant plusieurs données techniques et les résultats d'histopathologie.

Aucun effet cancérogène n’a été observé par Apaja (1980) chez des souris exposées par voie cutanée (0,05 ml appliqué sur le dos; trois fois par semaine pendant 120 semaines). Il s'agit cependant d'une étude pour évaluer la cancérogénicité d'une autre substance et les animaux traités avec l'alcool méthylique étaient en fait un groupe contrôle.  

Apaja (1980) a observé une incidence élevée du lymphome malin chez des souris exposées par voie orale (0,222 %, 0,444 % et 0,889 % dans l’eau de boisson; 6 j/sem.; 120 semaines). Néanmoins, quoique élevée dans cette étude, l'incidence était normale pour cette souche de souris. Il s'agit cependant d'une étude pour évaluer la cancérogénicité d'une autre substance et les animaux traités avec l'alcool méthylique étaient en fait un groupe contrôle.

EHC (1997) cite une étude de Lijinsky et al. (1991) par voie cutanée chez quatre souches de souris dans laquelle l'alcool méthylique servait de solvant contrôle (application de 25 µl, 2 fois/sem. pendant 50 semaines). Aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs n'a été observée.

Études chez l'animal
Campbell et al. (1991) n'ont observé aucune augmentation de l'incidence d'aberrations chromosomiques dans les spermatocytes de souris exposées par inhalation (0, 800 et 4 000 ppm; 6h/j pendant 5 jours).

Une augmentation significative du nombre de spermatozoïdes ayant des anomalies morphologiques a été observée chez la souris (gavage; 1 g/kg/j; pendant 5 jours) (Ward et al., 1984) . Selon les auteurs, la signification de cette observation est inconnue car il s'agit d'une dose unique administrée à un nombre restreint d'animaux.

Études in vitro
Aucun échange des chromatides-soeurs sur les cellules ovariennes de hamster chinois n'a été observé (Obe et Ristow, 1977).

Études chez l'animal
Campbell et al. (1991) n'ont observé aucune augmentation de la fréquence de micronoyaux dans les érythrocytes de souris exposées par inhalation (0, 800 et 4 000 ppm; 6 h/j pendant 5 jours). Ils n'ont pas non plus observé d'augmentation de la fréquence d'échange de chromatides soeurs, de micronoyaux et d'aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires.

L'incidence des micronoyaux dans les réticulocytes n'a pas été affectée chez des souris ayant reçu 2 500 mg/kg de méthanol par voie orale aux jours 6 à 10 de la gestation (NEDO, 1987 cité dans DFG, 2001).

Dans une autre étude, aucune augmentation des micronoyaux n'a été observée dans les érythrocytes polychromatiques de la souris (dose unique; gavage; 1 050, 2 110, 4 210 et 8 410 mg/kg) (Fu et al., 1996 cités dans DFG, 2001 et CERHR, 2002).

Chez la souris, l'administration orale (1 g/kg) a augmenté l'incidence des aberrations chromosomiques et des micronoyaux dans les érythrocytes (Pereira et al., 1982). Comme il s'agit d'un résumé, le manque de détails empêche de tirer des conclusions.

Études in vitro
L'alcool méthylique a augmenté la fréquence des mutations géniques dans les lymphocytes de souris en présence d'une concentration d'activateur métabolique plus élevée que ce qui est normalement utilisé pour ce type de test(McGregor et al., 1988 cités dans DFG, 2001). Selon le DFG, il est possible que l'effet observé soit dû à la présence accrue de formaldéhyde en raison de la concentration d'activateur métabolique plus élevée.

Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence d'échanges de chromatides soeurs, d'aberrations chromosomiques ou de micronoyaux dans des cultures de cellules pulmonaires (Campbell et al., 1991).

Des résultats négatifs ont été obtenus dans des tests de mutation génique, d'aberrations chromosomiques et d'échange de chromatides soeurs, sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (NEDO, 1987 cité dans DFG, 2001 et CERHR, 2002).

Aucune augmentation des micronoyaux n'a été observée dans des cellules pulmonaires de hamster chinois exposées à l'alcool méthylique (Lasne et al., 1984).

Chez l'humain

Une étude des issues de grossesse a été effectuée par Axelsson et al. (1984) auprès de femmes ayant travaillé en laboratoire entre 1968 et 1979. Une augmentation non significative des fausses couches, l'absence de mortalité périnatale et l'absence de malformations ont été observées chez les femmes exposées à plus d'une douzaine de solvants (le chloroforme, l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, l'acétone, le toluène, l'alcool méthylique, etc.). Le niveau d'exposition n'a pas été rapporté et il y avait une exposition mixte à plusieurs solvants.

Une étude rétrospective du type cas-témoin a été effectuée par Taskinen et al. (1994) concernant les issues de grossesse de femmes travaillant en laboratoire et exposées simultanément à divers solvants (toluène, styrène, xylène, tétrachloroéthylène, trichloroéthylène, trichloro-1,1,1 éthane, acétone, alcool méthylique, etc.). Aucune association significative n'a été trouvée entre l'exposition à l'alcool méthylique et l'avortement spontané ou des malformations. Le niveau d'exposition n'a pas été rapporté.

Hanston et al. (1997) ont rapporté le cas d'une femme qui a ingéré de 250 à 500 ml d'alcool méthylique à la trente-huitième semaine de grossesse. Une faible acidose a été notée après cinq heures (2 300 mg/ d'alcool méthylique et 336 mg/l d'acide formique dans le sang). La mère a été traitée et l'accouchement est survenu six jours après l'hospitalisation. L'enfant n'a pas présenté de signe de détresse à la naissance. Un suivi de 10 ans n'a pas permis de montrer d'effet chez l'enfant, notamment au niveau visuel.

Lorente et al. (2000) ont effectué une étude concernant le rôle de l'exposition professionnelle sur l'incidence de la fente labiale et palatine. Les données provenaient d'une étude européenne cas-témoin concernant six registres de malformations congénitales de 1989 à 1992. Les femmes étaient exposées à plusieurs produits (alcool méthylique, aldéhydes aliphatiques, glycols éthers, trichoroéthylène, etc.). Aucune association n'a été mise en évidence mais le nombre d'individus était petit et il y avait exposition à plusieurs produits.

Exposition par inhalation

NEDO (1987), cité dans IPCS (1997) et CERHR (2002) a effectué une étude chez le rat (0, 200, 1 000 et 5 000 ppm; 22 h/j; jours 7 à 17 de la gestation). De la toxicité maternelle a été observée à 5 000 ppm. À cette concentration, on rapporte, chez les rejetons, une diminution du poids corporel, du cerveau, de la thyroïde et du thymus, en absence de lésions histopathologiques. Une augmentation du nombre de résorptions et du nombre de foetus avec des malformations a été observée.

Nelson et al. (1985, 1990) ont exposé des rats (0, 5 000, 10 000 et 20 000 ppm pendant 7 h/j; jours 1 à 19 de la gestation pour les deux premières doses, jours 7 à 15 pour la troisième dose). Une légère toxicité maternelle a été observée chez les mères exposées à 20 000 ppm (démarche légèrement chancelante après les premiers jours d'exposition mais aucun effet sur le poids, la consommation d'eau et de nourriture). Aucun effet sur  le nombre de corps jaunes, d'implantations et du pourcentage de foetus morts ou résorbés n'a été observé. Une diminution significative du poids foetal a été rapportée à 10 000 et 20 000 ppm ainsi qu'une augmentation significative des malformations squelettiques et viscérales à 20 000 ppm. 

Rogers et al. (1993) ont effectué une étude par inhalation chez la souris (0, 1 000, 2 000, 5 000, 7 500, 10 000 et 15 000 ppm; 7h/j; jours 6 à 15 de la gestation; aucun examen viscéral et squelettique n'a été effectué à 7 000 et 10 000 ppm). Aucun signe de toxicité maternelle n'a été rapporté jusqu'à 7 500 ppm inclusivement. Il y a eu une augmentation significative du nombre de portées résorbées à 10 000 et 15 000 ppm ainsi qu'une diminution significative du gain de poids maternel à 15 000 ppm. On rapporte une augmentation significative du nombre de morts par portée ainsi qu'une diminution significative du nombre de vivants par portée à 7 500, 10 000 et 15 000 ppm ainsi que du poids foetal à 10 000 et 15 000 ppm. Une augmentation significative des malformations externes (exencéphalie et fente palatine) a été observée aux doses de 5 000 ppm et plus. Une augmentation significative des anomalies osseuses a été rapportée à 2 000, 5 000 et 15 000 ppm ainsi que des troubles d'ossification à 5 000 mais principalement à 15 000 ppm. Une augmentation significative des malformations externes a été mise en évidence à 5 000 et 15 000 ppm (exencéphalie et fente palatine).

Bolon et al. (1993) ont effectué une étude chez la souris afin de déterminer la phase sensible du développement (0, 5 000, 10 000 et 15 000 ppm durant 6 h/j; jours 5 ou 6 ou 6-7 ou 7 ou 7-8 ou 7-9 ou 8 ou 8-9 ou 9 ou 9-10 ou 9-11 de la gestation). Un effet neurotoxique (ataxie, activité motrice réduite) a été observé chez les mères exposées à 15 000 ppm. Une augmentation statistiquement significative du pourcentage de portées avec une ou plusieurs résorptions et une dilatation pelvienne a été observée à toutes les doses ainsi que des anomalies congénitales (fente palatine, hydronéphrose, défauts oculaires, queue) à 10 000 et 15 000 ppm. Des anomalies du tube neural ont été observées à 15 000 ppm aux jours 7-9 et des anomalies des membres à 15 000 ppm aux jours 9-11.

Bolon et al. (1994) ont ensuite étudié la pathogénie des anomalies du tube neural induites par l'inhalation d'alcool méthylique durant la formation du système nerveux central chez la souris (0 et 15 000 ppm durant 6 h/j; jours 7 à 9 de la gestation). Une augmentation significative des anomalies du tube neural a été observée en présence de toxicité maternelle.

Dorman et al. (1995) ont observé chez la souris une augmentation significative des anomalies du tube neural (exencéphalie) suite à une exposition aiguë (0 et 10 000 ppm pendant 6 heures; jour 8 de la gestation). Cette dose a produit de l'ataxie chez une mère sur 12. Selon ces auteurs qui ont également étudié le rôle du formate de sodium, le méthanol serait la substance responsable des anomalies lors d'une exposition à de fortes doses.

Rogers et Mole (1997) ont effectué une étude afin de déterminer la période la plus sensible chez la souris (10 000 ppm pendant 7 h/j) en utilisant deux jours consécutifs d'exposition (jours 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12 ou 12-13 de la gestation) ou un seul jour (jour 5, 6, 7, 8 ou 9 de la gestation). Aucune toxicité maternelle significative n'a été rapportée. Les auteurs ont observé une augmentation significative de l'exencéphalie (jours 6-7, 7-8), de la fente palatine (jours 6-7, 7-8, 8-9) et des anomalies squelettiques (6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11). Le septième jour de gestation s'est avéré le plus sensible lors de l'exposition unique en ce qui concerne l'exencéphalie, la fente palatine et les anomalies squelettiques. Les auteurs mentionnent que, tel qu'ils l'ont observé lors d'études précédentes, il est très rare qu'un rejeton présente simultanément une fente palatine et une exencéphalie.

Une étude de Cummings (1993) n'a pas montré d'effet embryotoxique ou d'anomalie externe (gavage; 0, 1,6, 2,4 et 3,2 g/kg/jour; jours 1 à 8 de la gestation) chez le rat. Cependant, il y avait peu d'animaux par groupe et l'auteur a examiné uniquement les anomalies externes.

Rogers et al. (1993) ont effectué une étude par ingestion chez un nombre restreint de souris (gavage; 4 g/kg soit 2 g/kg, 2 fois/j; jours 6 à 15 de la gestation). Ils ont rapporté, en absence de toxicité maternelle, une diminution significative du poids foetal et une augmentation significative des malformations externes (exencéphalie ou fente palatine). La concentration sanguine d'alcool méthylique chez les mères exposées par gavage était légèrement inférieure à celle des mères exposées par inhalation à 10 000 ppm. Une seule dose a été utilisée.

Connelly et Rogers (1997) ont effectué une étude chez un nombre restreint de rats (gavage; 0, 4 et 5 g/kg; 2 administrations au jour 7 de la gestation) afin d'analyser en détail les anomalies causées par l'exposition à l'alcool méthylique au niveau des vertèbres cervicales. Aucune toxicité maternelle n'a été rapportée aux doses étudiées. Ils ont observé une augmentation significative des anomalies squelettiques aux deux doses et concluent à une atteinte des vertèbres cervicales. 

Youssef et al. (1997) ont effectué une étude par gavage chez le rat (0, 1,3, 2,6 et 5,2 ml/kg, équivalant à 1 023, 2 045 et 4 090 mg/kg selon les calculs du CERHR (2002); jour 10 de la gestation). Une diminution significative du gain de poids et de la consommation de nourriture a été rapportée à 5,2 ml/kg. Il y a eu une augmentation significative du nombre total de foetus avec des anomalies et des variations morphologiques à toutes les doses. Un seul jour de traitement a été utilisé et ce n'est pas nécessairement le plus sensible.

Certaines études ont suggéré que l'exposition à l'alcool méthylique chez les souris déficientes en folate puisse augmenter l'incidence de la fente palatine (implication étiologique possible entre certaines malformations et l'acide folique). Il s'agit des études de Fu et al. (1996) et de Sakanashi et al. (1996) qui ont été faites par ingestion à des doses élevées.

Chez la femelle

Aucun effet sur le cycle menstruel n'a été observé chez des guenons exposées par inhalation (0, 200, 600 et 1 800 ppm; 2 h/j; 7 j/sem.; pendant une durée moyenne de 120 jours avant l'accouplement) (Burbacher et al., 1999). Les auteurs ont noté une légère diminution significative de la durée de la gestation. Clary (2003) a réanalysé les résultats en omettant les données concernant un rejeton mâle et sa mère car elles étaient très déviantes des autres; l'effet du méthanol sur la durée de la gestation n'était alors plus observé.

Une étude de Burbacher et al. (2004) chez le singe n'a pas montré d'effet sur la durée du cycle menstruel (0, 200, 600 et 1 200 ppm; 2,5 h/j; 7 j/sem.; pendant 120 jours).

Un nombre restreint de souris exposées par voie orale (1 g/kg/j pendant 5 jours) a présenté une augmentation significative de la proportion de spermatozoïdes ayant une morphologie anormale (Ward et al., 1984 cités dans Environmental Health Criteria, 1997).

Lors d'une étude dont seul le résumé est publié, Cooper et al. (1990) ont exposé des rats par gavage (0,8 et 1,6 g/kg; 2 fois par jour pendant 21 jours). Ils ont observé une diminution du poids de testicules et des changements morphologiques des spermatozoïdes à 1,6 g/kg. Mais les résultats n'ont pas été confirmés lors d'une seconde expérience (0,8, 1,6 et 3,2 g/kg; 2 expositions à 12 heures d'intervalle).

Lee et al. (1991) n'ont observé aucun effet néfaste sur la morphologie et le poids des testicules chez des rats exposés à des vapeurs de méthanol (800 ppm; 20 h/j; pendant 13 semaines).

Études chez l'animal
Des rats et des souris ont été exposés par inhalation à des vapeurs d'alcool méthylique (10, 100, 1 000 ppm; 20 h/j pendant 18 mois chez la souris et 24 mois chez le rat) (NEDO, 1987 cité dans CERHR, 2002 ). Les auteurs n'ont pas observé d’effet cancérogène attribuable à l’exposition à l'alcool méthylique. Cependant, le CERHR mentionne qu'il est difficile de faire une étude critique de ces études à cause du manque de détails concernant plusieurs données techniques et les résultats d'histopathologie.

Aucun effet cancérogène n’a été observé par Apaja (1980) chez des souris exposées par voie cutanée (0,05 ml appliqué sur le dos; trois fois par semaine pendant 120 semaines). Il s'agit cependant d'une étude pour évaluer la cancérogénicité d'une autre substance et les animaux traités avec l'alcool méthylique étaient en fait un groupe contrôle.  

Apaja (1980) a observé une incidence élevée du lymphome malin chez des souris exposées par voie orale (0,222 %, 0,444 % et 0,889 % dans l’eau de boisson; 6 j/sem.; 120 semaines). Néanmoins, quoique élevée dans cette étude, l'incidence était normale pour cette souche de souris. Il s'agit cependant d'une étude pour évaluer la cancérogénicité d'une autre substance et les animaux traités avec l'alcool méthylique étaient en fait un groupe contrôle.

EHC (1997) cite une étude de Lijinsky et al. (1991) par voie cutanée chez quatre souches de souris dans laquelle l'alcool méthylique servait de solvant contrôle (application de 25 µl, 2 fois/sem. pendant 50 semaines). Aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs n'a été observée.

Études chez l'animal
Campbell et al. (1991) n'ont observé aucune augmentation de l'incidence d'aberrations chromosomiques dans les spermatocytes de souris exposées par inhalation (0, 800 et 4 000 ppm; 6h/j pendant 5 jours).

Une augmentation significative du nombre de spermatozoïdes ayant des anomalies morphologiques a été observée chez la souris (gavage; 1 g/kg/j; pendant 5 jours) (Ward et al., 1984) . Selon les auteurs, la signification de cette observation est inconnue car il s'agit d'une dose unique administrée à un nombre restreint d'animaux.

Études in vitro
Aucun échange des chromatides-soeurs sur les cellules ovariennes de hamster chinois n'a été observé (Obe et Ristow, 1977).

Études chez l'animal
Campbell et al. (1991) n'ont observé aucune augmentation de la fréquence de micronoyaux dans les érythrocytes de souris exposées par inhalation (0, 800 et 4 000 ppm; 6 h/j pendant 5 jours). Ils n'ont pas non plus observé d'augmentation de la fréquence d'échange de chromatides soeurs, de micronoyaux et d'aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires.

L'incidence des micronoyaux dans les réticulocytes n'a pas été affectée chez des souris ayant reçu 2 500 mg/kg de méthanol par voie orale aux jours 6 à 10 de la gestation (NEDO, 1987 cité dans DFG, 2001).

Dans une autre étude, aucune augmentation des micronoyaux n'a été observée dans les érythrocytes polychromatiques de la souris (dose unique; gavage; 1 050, 2 110, 4 210 et 8 410 mg/kg) (Fu et al., 1996 cités dans DFG, 2001 et CERHR, 2002).

Chez la souris, l'administration orale (1 g/kg) a augmenté l'incidence des aberrations chromosomiques et des micronoyaux dans les érythrocytes (Pereira et al., 1982). Comme il s'agit d'un résumé, le manque de détails empêche de tirer des conclusions.

Études in vitro
L'alcool méthylique a augmenté la fréquence des mutations géniques dans les lymphocytes de souris en présence d'une concentration d'activateur métabolique plus élevée que ce qui est normalement utilisé pour ce type de test(McGregor et al., 1988 cités dans DFG, 2001). Selon le DFG, il est possible que l'effet observé soit dû à la présence accrue de formaldéhyde en raison de la concentration d'activateur métabolique plus élevée.

Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence d'échanges de chromatides soeurs, d'aberrations chromosomiques ou de micronoyaux dans des cultures de cellules pulmonaires (Campbell et al., 1991).

Des résultats négatifs ont été obtenus dans des tests de mutation génique, d'aberrations chromosomiques et d'échange de chromatides soeurs, sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (NEDO, 1987 cité dans DFG, 2001 et CERHR, 2002).

Aucune augmentation des micronoyaux n'a été observée dans des cellules pulmonaires de hamster chinois exposées à l'alcool méthylique (Lasne et al., 1984).

Chez l'humain

Une étude des issues de grossesse a été effectuée par Axelsson et al. (1984) auprès de femmes ayant travaillé en laboratoire entre 1968 et 1979. Une augmentation non significative des fausses couches, l'absence de mortalité périnatale et l'absence de malformations ont été observées chez les femmes exposées à plus d'une douzaine de solvants (le chloroforme, l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, l'acétone, le toluène, l'alcool méthylique, etc.). Le niveau d'exposition n'a pas été rapporté et il y avait une exposition mixte à plusieurs solvants.

Une étude rétrospective du type cas-témoin a été effectuée par Taskinen et al. (1994) concernant les issues de grossesse de femmes travaillant en laboratoire et exposées simultanément à divers solvants (toluène, styrène, xylène, tétrachloroéthylène, trichloroéthylène, trichloro-1,1,1 éthane, acétone, alcool méthylique, etc.). Aucune association significative n'a été trouvée entre l'exposition à l'alcool méthylique et l'avortement spontané ou des malformations. Le niveau d'exposition n'a pas été rapporté.

Hanston et al. (1997) ont rapporté le cas d'une femme qui a ingéré de 250 à 500 ml d'alcool méthylique à la trente-huitième semaine de grossesse. Une faible acidose a été notée après cinq heures (2 300 mg/ d'alcool méthylique et 336 mg/l d'acide formique dans le sang). La mère a été traitée et l'accouchement est survenu six jours après l'hospitalisation. L'enfant n'a pas présenté de signe de détresse à la naissance. Un suivi de 10 ans n'a pas permis de montrer d'effet chez l'enfant, notamment au niveau visuel.

Lorente et al. (2000) ont effectué une étude concernant le rôle de l'exposition professionnelle sur l'incidence de la fente labiale et palatine. Les données provenaient d'une étude européenne cas-témoin concernant six registres de malformations congénitales de 1989 à 1992. Les femmes étaient exposées à plusieurs produits (alcool méthylique, aldéhydes aliphatiques, glycols éthers, trichoroéthylène, etc.). Aucune association n'a été mise en évidence mais le nombre d'individus était petit et il y avait exposition à plusieurs produits.

Exposition par inhalation

NEDO (1987), cité dans IPCS (1997) et CERHR (2002) a effectué une étude chez le rat (0, 200, 1 000 et 5 000 ppm; 22 h/j; jours 7 à 17 de la gestation). De la toxicité maternelle a été observée à 5 000 ppm. À cette concentration, on rapporte, chez les rejetons, une diminution du poids corporel, du cerveau, de la thyroïde et du thymus, en absence de lésions histopathologiques. Une augmentation du nombre de résorptions et du nombre de foetus avec des malformations a été observée.

Nelson et al. (1985, 1990) ont exposé des rats (0, 5 000, 10 000 et 20 000 ppm pendant 7 h/j; jours 1 à 19 de la gestation pour les deux premières doses, jours 7 à 15 pour la troisième dose). Une légère toxicité maternelle a été observée chez les mères exposées à 20 000 ppm (démarche légèrement chancelante après les premiers jours d'exposition mais aucun effet sur le poids, la consommation d'eau et de nourriture). Aucun effet sur  le nombre de corps jaunes, d'implantations et du pourcentage de foetus morts ou résorbés n'a été observé. Une diminution significative du poids foetal a été rapportée à 10 000 et 20 000 ppm ainsi qu'une augmentation significative des malformations squelettiques et viscérales à 20 000 ppm. 

Rogers et al. (1993) ont effectué une étude par inhalation chez la souris (0, 1 000, 2 000, 5 000, 7 500, 10 000 et 15 000 ppm; 7h/j; jours 6 à 15 de la gestation; aucun examen viscéral et squelettique n'a été effectué à 7 000 et 10 000 ppm). Aucun signe de toxicité maternelle n'a été rapporté jusqu'à 7 500 ppm inclusivement. Il y a eu une augmentation significative du nombre de portées résorbées à 10 000 et 15 000 ppm ainsi qu'une diminution significative du gain de poids maternel à 15 000 ppm. On rapporte une augmentation significative du nombre de morts par portée ainsi qu'une diminution significative du nombre de vivants par portée à 7 500, 10 000 et 15 000 ppm ainsi que du poids foetal à 10 000 et 15 000 ppm. Une augmentation significative des malformations externes (exencéphalie et fente palatine) a été observée aux doses de 5 000 ppm et plus. Une augmentation significative des anomalies osseuses a été rapportée à 2 000, 5 000 et 15 000 ppm ainsi que des troubles d'ossification à 5 000 mais principalement à 15 000 ppm. Une augmentation significative des malformations externes a été mise en évidence à 5 000 et 15 000 ppm (exencéphalie et fente palatine).

Bolon et al. (1993) ont effectué une étude chez la souris afin de déterminer la phase sensible du développement (0, 5 000, 10 000 et 15 000 ppm durant 6 h/j; jours 5 ou 6 ou 6-7 ou 7 ou 7-8 ou 7-9 ou 8 ou 8-9 ou 9 ou 9-10 ou 9-11 de la gestation). Un effet neurotoxique (ataxie, activité motrice réduite) a été observé chez les mères exposées à 15 000 ppm. Une augmentation statistiquement significative du pourcentage de portées avec une ou plusieurs résorptions et une dilatation pelvienne a été observée à toutes les doses ainsi que des anomalies congénitales (fente palatine, hydronéphrose, défauts oculaires, queue) à 10 000 et 15 000 ppm. Des anomalies du tube neural ont été observées à 15 000 ppm aux jours 7-9 et des anomalies des membres à 15 000 ppm aux jours 9-11.

Bolon et al. (1994) ont ensuite étudié la pathogénie des anomalies du tube neural induites par l'inhalation d'alcool méthylique durant la formation du système nerveux central chez la souris (0 et 15 000 ppm durant 6 h/j; jours 7 à 9 de la gestation). Une augmentation significative des anomalies du tube neural a été observée en présence de toxicité maternelle.

Dorman et al. (1995) ont observé chez la souris une augmentation significative des anomalies du tube neural (exencéphalie) suite à une exposition aiguë (0 et 10 000 ppm pendant 6 heures; jour 8 de la gestation). Cette dose a produit de l'ataxie chez une mère sur 12. Selon ces auteurs qui ont également étudié le rôle du formate de sodium, le méthanol serait la substance responsable des anomalies lors d'une exposition à de fortes doses.

Rogers et Mole (1997) ont effectué une étude afin de déterminer la période la plus sensible chez la souris (10 000 ppm pendant 7 h/j) en utilisant deux jours consécutifs d'exposition (jours 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12 ou 12-13 de la gestation) ou un seul jour (jour 5, 6, 7, 8 ou 9 de la gestation). Aucune toxicité maternelle significative n'a été rapportée. Les auteurs ont observé une augmentation significative de l'exencéphalie (jours 6-7, 7-8), de la fente palatine (jours 6-7, 7-8, 8-9) et des anomalies squelettiques (6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11). Le septième jour de gestation s'est avéré le plus sensible lors de l'exposition unique en ce qui concerne l'exencéphalie, la fente palatine et les anomalies squelettiques. Les auteurs mentionnent que, tel qu'ils l'ont observé lors d'études précédentes, il est très rare qu'un rejeton présente simultanément une fente palatine et une exencéphalie.

Une étude de Cummings (1993) n'a pas montré d'effet embryotoxique ou d'anomalie externe (gavage; 0, 1,6, 2,4 et 3,2 g/kg/jour; jours 1 à 8 de la gestation) chez le rat. Cependant, il y avait peu d'animaux par groupe et l'auteur a examiné uniquement les anomalies externes.

Rogers et al. (1993) ont effectué une étude par ingestion chez un nombre restreint de souris (gavage; 4 g/kg soit 2 g/kg, 2 fois/j; jours 6 à 15 de la gestation). Ils ont rapporté, en absence de toxicité maternelle, une diminution significative du poids foetal et une augmentation significative des malformations externes (exencéphalie ou fente palatine). La concentration sanguine d'alcool méthylique chez les mères exposées par gavage était légèrement inférieure à celle des mères exposées par inhalation à 10 000 ppm. Une seule dose a été utilisée.

Connelly et Rogers (1997) ont effectué une étude chez un nombre restreint de rats (gavage; 0, 4 et 5 g/kg; 2 administrations au jour 7 de la gestation) afin d'analyser en détail les anomalies causées par l'exposition à l'alcool méthylique au niveau des vertèbres cervicales. Aucune toxicité maternelle n'a été rapportée aux doses étudiées. Ils ont observé une augmentation significative des anomalies squelettiques aux deux doses et concluent à une atteinte des vertèbres cervicales. 

Youssef et al. (1997) ont effectué une étude par gavage chez le rat (0, 1,3, 2,6 et 5,2 ml/kg, équivalant à 1 023, 2 045 et 4 090 mg/kg selon les calculs du CERHR (2002); jour 10 de la gestation). Une diminution significative du gain de poids et de la consommation de nourriture a été rapportée à 5,2 ml/kg. Il y a eu une augmentation significative du nombre total de foetus avec des anomalies et des variations morphologiques à toutes les doses. Un seul jour de traitement a été utilisé et ce n'est pas nécessairement le plus sensible.

Certaines études ont suggéré que l'exposition à l'alcool méthylique chez les souris déficientes en folate puisse augmenter l'incidence de la fente palatine (implication étiologique possible entre certaines malformations et l'acide folique). Il s'agit des études de Fu et al. (1996) et de Sakanashi et al. (1996) qui ont été faites par ingestion à des doses élevées.

Chez la femelle

Aucun effet sur le cycle menstruel n'a été observé chez des guenons exposées par inhalation (0, 200, 600 et 1 800 ppm; 2 h/j; 7 j/sem.; pendant une durée moyenne de 120 jours avant l'accouplement) (Burbacher et al., 1999). Les auteurs ont noté une légère diminution significative de la durée de la gestation. Clary (2003) a réanalysé les résultats en omettant les données concernant un rejeton mâle et sa mère car elles étaient très déviantes des autres; l'effet du méthanol sur la durée de la gestation n'était alors plus observé.

Une étude de Burbacher et al. (2004) chez le singe n'a pas montré d'effet sur la durée du cycle menstruel (0, 200, 600 et 1 200 ppm; 2,5 h/j; 7 j/sem.; pendant 120 jours).

Un nombre restreint de souris exposées par voie orale (1 g/kg/j pendant 5 jours) a présenté une augmentation significative de la proportion de spermatozoïdes ayant une morphologie anormale (Ward et al., 1984 cités dans Environmental Health Criteria, 1997).

Lors d'une étude dont seul le résumé est publié, Cooper et al. (1990) ont exposé des rats par gavage (0,8 et 1,6 g/kg; 2 fois par jour pendant 21 jours). Ils ont observé une diminution du poids de testicules et des changements morphologiques des spermatozoïdes à 1,6 g/kg. Mais les résultats n'ont pas été confirmés lors d'une seconde expérience (0,8, 1,6 et 3,2 g/kg; 2 expositions à 12 heures d'intervalle).

Lee et al. (1991) n'ont observé aucun effet néfaste sur la morphologie et le poids des testicules chez des rats exposés à des vapeurs de méthanol (800 ppm; 20 h/j; pendant 13 semaines).

Études chez l'animal
Des rats et des souris ont été exposés par inhalation à des vapeurs d'alcool méthylique (10, 100, 1 000 ppm; 20 h/j pendant 18 mois chez la souris et 24 mois chez le rat) (NEDO, 1987 cité dans CERHR, 2002 ). Les auteurs n'ont pas observé d’effet cancérogène attribuable à l’exposition à l'alcool méthylique. Cependant, le CERHR mentionne qu'il est difficile de faire une étude critique de ces études à cause du manque de détails concernant plusieurs données techniques et les résultats d'histopathologie.

Aucun effet cancérogène n’a été observé par Apaja (1980) chez des souris exposées par voie cutanée (0,05 ml appliqué sur le dos; trois fois par semaine pendant 120 semaines). Il s'agit cependant d'une étude pour évaluer la cancérogénicité d'une autre substance et les animaux traités avec l'alcool méthylique étaient en fait un groupe contrôle.  

Apaja (1980) a observé une incidence élevée du lymphome malin chez des souris exposées par voie orale (0,222 %, 0,444 % et 0,889 % dans l’eau de boisson; 6 j/sem.; 120 semaines). Néanmoins, quoique élevée dans cette étude, l'incidence était normale pour cette souche de souris. Il s'agit cependant d'une étude pour évaluer la cancérogénicité d'une autre substance et les animaux traités avec l'alcool méthylique étaient en fait un groupe contrôle.

EHC (1997) cite une étude de Lijinsky et al. (1991) par voie cutanée chez quatre souches de souris dans laquelle l'alcool méthylique servait de solvant contrôle (application de 25 µl, 2 fois/sem. pendant 50 semaines). Aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs n'a été observée.

Études chez l'animal
Campbell et al. (1991) n'ont observé aucune augmentation de l'incidence d'aberrations chromosomiques dans les spermatocytes de souris exposées par inhalation (0, 800 et 4 000 ppm; 6h/j pendant 5 jours).

Une augmentation significative du nombre de spermatozoïdes ayant des anomalies morphologiques a été observée chez la souris (gavage; 1 g/kg/j; pendant 5 jours) (Ward et al., 1984) . Selon les auteurs, la signification de cette observation est inconnue car il s'agit d'une dose unique administrée à un nombre restreint d'animaux.

Études in vitro
Aucun échange des chromatides-soeurs sur les cellules ovariennes de hamster chinois n'a été observé (Obe et Ristow, 1977).

Études chez l'animal
Campbell et al. (1991) n'ont observé aucune augmentation de la fréquence de micronoyaux dans les érythrocytes de souris exposées par inhalation (0, 800 et 4 000 ppm; 6 h/j pendant 5 jours). Ils n'ont pas non plus observé d'augmentation de la fréquence d'échange de chromatides soeurs, de micronoyaux et d'aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires.

L'incidence des micronoyaux dans les réticulocytes n'a pas été affectée chez des souris ayant reçu 2 500 mg/kg de méthanol par voie orale aux jours 6 à 10 de la gestation (NEDO, 1987 cité dans DFG, 2001).

Dans une autre étude, aucune augmentation des micronoyaux n'a été observée dans les érythrocytes polychromatiques de la souris (dose unique; gavage; 1 050, 2 110, 4 210 et 8 410 mg/kg) (Fu et al., 1996 cités dans DFG, 2001 et CERHR, 2002).

Chez la souris, l'administration orale (1 g/kg) a augmenté l'incidence des aberrations chromosomiques et des micronoyaux dans les érythrocytes (Pereira et al., 1982). Comme il s'agit d'un résumé, le manque de détails empêche de tirer des conclusions.

Études in vitro
L'alcool méthylique a augmenté la fréquence des mutations géniques dans les lymphocytes de souris en présence d'une concentration d'activateur métabolique plus élevée que ce qui est normalement utilisé pour ce type de test(McGregor et al., 1988 cités dans DFG, 2001). Selon le DFG, il est possible que l'effet observé soit dû à la présence accrue de formaldéhyde en raison de la concentration d'activateur métabolique plus élevée.

Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence d'échanges de chromatides soeurs, d'aberrations chromosomiques ou de micronoyaux dans des cultures de cellules pulmonaires (Campbell et al., 1991).

Des résultats négatifs ont été obtenus dans des tests de mutation génique, d'aberrations chromosomiques et d'échange de chromatides soeurs, sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (NEDO, 1987 cité dans DFG, 2001 et CERHR, 2002).

Aucune augmentation des micronoyaux n'a été observée dans des cellules pulmonaires de hamster chinois exposées à l'alcool méthylique (Lasne et al., 1984).