Études chez l'animal

Andrew et al. (1981) ont effectué une étude par inhalation avec des rates (0, 100 et 1 000 ppm; pureté > 99,7 %; 7h/j; 5 j/sem pendant 3 semaines avant la gestation; puis 7 h/j aux jours 1 à 19 de la gestation).  À 1 000 ppm, ils ont noté une augmentation significative du poids relatif du foie, de la rate et des reins chez les mères. Une diminution significative de la longueur des foetus ainsi qu'une augmentation significative de l’incidence des variations squelettiques concernant les côtes surnuméraires ont été observées à 1 000 ppm. Aucun effet sur les malformations majeures et mineures n'a été observé aux deux doses. Aucune toxicité maternelle et aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été observé à 100 ppm.     

Dans la même étude, des lapines ont été artificiellement inséminées puis exposées par inhalation (0, 100 et 1 000 ppm; 7 h/j; jours 1 à 24 de la gestation). Les auteurs ont rapporté une augmentation significative du poids du foie des mères à 1 000 ppm. Aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été observé aux deux doses. 

Ungvary et Tatrai (1985) ont exposé par inhalation des rats (0, 600, 1 200 et 2 400 mg/m³ ; pureté non précisée; 24 h/j; jours 7 à 15 de la gestation), des souris (0, 500 mg/m³; 3 périodes de 4 h/j; jours 6 à 15 de la gestation) et des lapins (0, 500 et 1 000 mg/m³; 24 h/j; jours 7 à 20 de la gestation). Chez les rats, il y a eu une augmentation significative du nombre de foetus morts ou résorbés et de l'incidence des retards d'ossification à toutes les doses ainsi qu'une diminution significative du poids foetal et une augmentation significative des anomalies mineures (incluant des côtes surnuméraires) à 2 400 mg/m³. La toxicité maternelle a été rapportée comme modérée et dépendante de la dose, mais aucune donnée n’a été présentée. Chez les souris, une augmentation significative du nombre de malformations a été rapportée sans information sur la toxicité maternelle. Chez les lapins, une diminution significative du poids foetal a été notée à 500 mg/m³. Les mères exposées à 1 000 mg/m³ n'ont eu aucun foetus vivant. De nombreuses limitations compliquent l'interprétation des résultats (nombre de doses insuffisant, manque de détails concernant la méthodologie et les résultats obtenus).

Saillenfait et al. (2003) ont exposé des rats par inhalation (0, 100, 500, 1 000 et 2 000 ppm; pureté > 99,5 %; 6 h/j; jours 6 à 20 de la gestation). De la toxicité maternelle a été observée à 1 000 et 2 000 ppm (une diminution significative du gain de poids corporel et de la consommation de nourriture, entre les jours 6 et 21 et de l'ataxie à 2 000 ppm). Chez les rejetons, une diminution significative du poids corporel par portée a été observée à 1 000 et 2 000 ppm. Aucun effet sur le nombre de sites d'implantations par portée, le pourcentage de foetus vivants, la proportion de mâles par portée ainsi que sur les malformations viscérales ou externes n'a été noté. Une augmentation significative du pourcentage de foetus par portée ayant des variations squelettiques a été rapportée à 1 000 et 2 000 ppm.  Aucune toxicité maternelle et aucun effet tératogène ou embryrotoxique n'a été observé à 100 et 500 ppm.

Les mêmes auteurs ont effectué une seconde étude visant à évaluer l'effet de l'exposition simultanée à l'éthylbenzène et à la méthyl éthyl cétone. Des rats ont été exposés à l'éthylbenzène (0, 250 et 1 000 ppm; 6 h/j; pureté > 99,5 %; jours 6 à 20 de la gestation), à la méthyl éthyl cétone (0, 1 000 et 3 000 ppm) ou à leur combinaison. Les auteurs ont conclu qu'il n'y avait pas d'évidence d'interaction entre les deux solvants. Suite à l'exposition à l'éthylbenzène uniquement, ils ont observé une diminution significative du gain de poids et de la consommation de nourriture (entre les jours 6-21) chez les mères exposées à 1 000 ppm ainsi qu'une diminution significative du poids foetal. Aucun effet sur le nombre de sites d'implantations, les résorptions, le pourcentage de foetus vivants par portée ainsi que sur les malformations externes, viscérales et squelettiques n'a été noté aux deux doses (Saillenfait et al. 2006).   

Aucun effet sur le nombre de sites d'implantations n'a été noté dans une étude sur deux générations chez les rats exposés par inhalation (0, 25, 100 et 500 ppm) (Faber et al. 2006, étude décrite dans la section effets sur la reproduction). 

Développement postnatal
  
Aucun effet sur le poids corporel, la viabilité et la survie postnatale aux jours 4 et 21 jours n'a été observé chez le rat dans une étude sur deux générations par inhalation (0, 25, 100 et 500 ppm). Aucune toxicité parentale et aucun effet sur le développement des ratons n'a été observé à 500 ppm (Faber et al. 2006, étude décrite dans la section effets sur la reproduction).   

Études chez la femelle

Cragg et al. (1989) n’ont pas observé d'atteinte histopathologique ovarienne chez des rats, souris et lapins exposés par inhalation (0, 99, 382, 782 ppm pour les rats et souris; 0, 382, 782 et 1 610 ppm pour les lapins; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 4 semaines). 

Une étude du NTP (1992) n'a pas rapporté de changement du cycle oestral ou d'atteinte histopathologique des organes reproducteurs de rats et de souris exposés par inhalation (0, 100, 250, 500, 750 et 1 000 ppm; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 13 semaines). Aucune atteinte histopathologique n'a été observée lors d'une seconde étude, de plus longue durée, effectuée par le même organisme (0, 75, 250 et 750 ppm; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 2 ans) (NTP, 1999).

Études chez le mâle

Wolf et al. (1956) n'ont pas rapporté d'atteinte histopathologique testiculaire chez des rats exposés par inhalation (0, 400, 1 250 et 2 200 ppm; 7 h/j; pendant 144 jours) et des cochons d'Inde (0, 400 ppm; pendant 186 jours). Ils ont noté une atteinte testiculaire chez un lapin et un singe exposés à 600 ppm pendant 186 jours. L'interprétation de ces résultats est limitée par le nombre d'animaux utilisés, l'absence de donnée statistique et le manque de détails sur le protocole. 

Cragg et al. (1989) n’ont pas observé d'atteinte histopathologique testiculaire chez des rats, souris et lapins exposés (0, 99, 382, 782 ppm pour les rats et souris; 0, 382, 782 et 1 610 ppm pour les lapins; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 4 semaines).

Lors d'une étude du NTP (1992), aucune atteinte histopathologique des organes reproducteurs, ni d'effet au niveau des spermatozoïdes n'a été noté chez des rats et des souris exposés par inhalation (0, 100, 250, 500, 750 et 1 000 ppm; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 13 semaines). Dans une seconde étude du même organisme, aucune atteinte histopathologique n'a été notée chez des souris exposées pendant 2 années (0, 75, 250 et 750 ppm; 6 h/j; 5j/sem.). Cependant, une augmentation significative de l'incidence des adénomes des cellules interstitielles des testicules a été observée chez les rats exposés à 750 ppm (NTP, 1999). 

Andrew et al. (1981) ont exposé des rates par inhalation (0, 100 et 1 000 ppm; pureté > 99,7 %; 7 h/j; 5 j/sem.; 3 semaines avant la gestation; pendant l'accouplement; puis aux jours 1 à 19 de la gestation). Les auteurs n'ont pas observé d'effet sur la fertilité. 

L'étude de Faber et al. (2006) chez le rat, décrite précédemment mentionne qu'il n'y a pas d'effet sur la fertilité.  

Une seule étude par voie orale est disponible et présente plusieurs limitations (absence de relation dose réponse, nombre de doses inadéquat et données statistiques insuffisantes). Elle rapporte qu'une exposition aiguë de rates à 500 et 1 000 mg/kg induit une diminution du taux d'hormones (hormone lutéinisante, progestérone) et peut retarder ou bloquer le cycle oestral (Ungvary, 1986).

Études chez l'humain

Une étude de 200 travailleurs exposés pendant 20 ans lors de la fabrication d'éthylbenzène, n'a pas rapporté d'excès de tumeurs malignes pendant les dix dernières années. La moyenne des tumeurs chez les travaileurs de ce complexe chimique non impliqués dans la fabrication d'éthylbenzène était trois fois supérieure à la moyenne tchécoslovaque. Aucune altération de l'hématopoïèse et du foie n'a été mise en évidence. Toutefois, aucune conclusion ne peut être tirée à cause du manque d'information précise sur l'exposition, de l'exposition mixte avec le benzène et de la durée de la période de suivi (Bardodej et Cirek, 1988).

Une étude de mortalité a été effectuée chez des travailleurs d'une usine de production de styrène et de polystyrène, exposés à divers produits dont le styrène, le toluène, le benzène et l'éthylbenzène. Les auteurs n’ont pas observé d’augmentation des cancers reliés à l’exposition à ces produits (Nicholson et al., 1978).

Des rats ont été exposés par gavage lors de deux études (0, 500 ou 800 mg/kg/j; dans de l’huile d’olive; 4 ou 5 j/sem.; pendant 104 semaines). Les auteurs ont observé une augmentation de l’incidence des tumeurs de la cavité nasale et orale à 800 mg/kg/jour. Ces études présentent des limitations dont l'absence d'analyse statistique (Maltoni et al., 1985, 1997 cités dans CIRC 2000).

Deux études ont été effectuées par inhalation chez des rats et des souris (0, 75, 250 ou 750 ppm; pureté > 99 %; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 104 semaines pour les rats et 103 pour les souris). Chez les rats mâles exposés à 750 ppm, les auteurs ont observé une augmentation significative de l'incidence des adénomes des tubules rénaux, de l'incidence combinée des adénomes et carcinomes des tubules rénaux ainsi que de l'incidence des adénomes des cellules interstitielles des testicules (incidence légèrement supérieure à celle des contrôles historiques). Pour les femelles, exposées à la même concentration, une augmentation significative de l'incidence des adénomes des tubules rénaux a aussi été notée. Chez les souris mâles exposées à 750 ppm, une augmentation significative de l'incidence des adénomes pulmonaires (alvéolaires et bronchiolaires) ainsi que de l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes pulmonaires a été notée. Chez les femelles, une augmentation significative de l'incidence des adénomes hépatocellulaires et de l'incidence combinée des adénomes et carcinomes hépatocellulaires a été rapportée. Les auteurs mentionnent que les résultats chez les souris sont comparables à ceux des contrôles historiques (Chan et al., 1998; NTP, 1999). 

Note : 

Hard (2002) a réévalué l'histopathologie des tissus rénaux des rats exposés lors de l'étude de Chan et al. (1998) et du NTP, 1999. Il mentionne que le développement des tumeurs malignes chez les rats mâles résulterait de l'exacerbation des lésions de néphropathie chronique et que ce mécanisme n'est pas considéré comme pertinent pour l'extrapolation à l'humain.  

Étude chez l'humain 

Une étude a été effectuée chez des travailleurs exposés par inhalation à un mélange de produits (stryrène, xylènes, toluène, benzène). Elle ne rapporte aucun effet sur l'échange de chomatides soeurs, les micronoyaux, la formation des adduits ou les bris de brin d'ADN (Holz et al., 1995 cités dans ATSDR 1999). 

Études chez l'animal

Deux tests du micronoyau ont donné des résultats négatifs chez la souris l'un par inhalation (jusqu'à 1 000 ppm; pendant 13 semaines) l'autre par une voie non usuelle en milieu de travail (intrapéritonéale) (NTP, 1999; Mohtashamipur et al., 1985 cités dans CIRC 2000).

Un test de synthèse non programmée de l’ADN s'est avéré négatif chez la souris exposée par inhalation (0, 500 et 1 000 ppm pour les mâles; 0, 375 et 750 ppm pour les femelles; pendant 6 heures) (Clay, 2001 cité dans SIDS 2002). 

Études in vitro

Un test du micronoyau a donné des résultats positifs sur des cellules embryonnaires de hamster syrien (Hazleton Washington Inc., 1996 cité dans SIDS 2002).

Un test d'échange de chromatides soeurs sur des cellules embryonnaires de hamster syrien fut négatif tandis qu'une faible augmentation des échanges de chromatides soeurs a été observée dans des lymphocytes humains à la dose la plus forte (NTP, 1999; Norppa et Vainio, 1983 cités dans SIDS 2002).

Deux tests d'aberrations chromosomiques furent négatifs l'un sur des cellules ovariennes de hamster chinois et l'autre sur des cellules hépatiques de rat (NTP,1999; Dean et al., 1985 cités dans SIDS 2002).

Dans deux études, l’éthylbenzène s’est avéré mutagène dans le test de lymphome de souris à la concentration la plus élevée (McGregor et al., 1988; Wolly, 2000 cités dans SIDS 2002).

Études chez l'animal

Andrew et al. (1981) ont effectué une étude par inhalation avec des rates (0, 100 et 1 000 ppm; pureté > 99,7 %; 7h/j; 5 j/sem pendant 3 semaines avant la gestation; puis 7 h/j aux jours 1 à 19 de la gestation).  À 1 000 ppm, ils ont noté une augmentation significative du poids relatif du foie, de la rate et des reins chez les mères. Une diminution significative de la longueur des foetus ainsi qu'une augmentation significative de l’incidence des variations squelettiques concernant les côtes surnuméraires ont été observées à 1 000 ppm. Aucun effet sur les malformations majeures et mineures n'a été observé aux deux doses. Aucune toxicité maternelle et aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été observé à 100 ppm.     

Dans la même étude, des lapines ont été artificiellement inséminées puis exposées par inhalation (0, 100 et 1 000 ppm; 7 h/j; jours 1 à 24 de la gestation). Les auteurs ont rapporté une augmentation significative du poids du foie des mères à 1 000 ppm. Aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été observé aux deux doses. 

Ungvary et Tatrai (1985) ont exposé par inhalation des rats (0, 600, 1 200 et 2 400 mg/m³ ; pureté non précisée; 24 h/j; jours 7 à 15 de la gestation), des souris (0, 500 mg/m³; 3 périodes de 4 h/j; jours 6 à 15 de la gestation) et des lapins (0, 500 et 1 000 mg/m³; 24 h/j; jours 7 à 20 de la gestation). Chez les rats, il y a eu une augmentation significative du nombre de foetus morts ou résorbés et de l'incidence des retards d'ossification à toutes les doses ainsi qu'une diminution significative du poids foetal et une augmentation significative des anomalies mineures (incluant des côtes surnuméraires) à 2 400 mg/m³. La toxicité maternelle a été rapportée comme modérée et dépendante de la dose, mais aucune donnée n’a été présentée. Chez les souris, une augmentation significative du nombre de malformations a été rapportée sans information sur la toxicité maternelle. Chez les lapins, une diminution significative du poids foetal a été notée à 500 mg/m³. Les mères exposées à 1 000 mg/m³ n'ont eu aucun foetus vivant. De nombreuses limitations compliquent l'interprétation des résultats (nombre de doses insuffisant, manque de détails concernant la méthodologie et les résultats obtenus).

Saillenfait et al. (2003) ont exposé des rats par inhalation (0, 100, 500, 1 000 et 2 000 ppm; pureté > 99,5 %; 6 h/j; jours 6 à 20 de la gestation). De la toxicité maternelle a été observée à 1 000 et 2 000 ppm (une diminution significative du gain de poids corporel et de la consommation de nourriture, entre les jours 6 et 21 et de l'ataxie à 2 000 ppm). Chez les rejetons, une diminution significative du poids corporel par portée a été observée à 1 000 et 2 000 ppm. Aucun effet sur le nombre de sites d'implantations par portée, le pourcentage de foetus vivants, la proportion de mâles par portée ainsi que sur les malformations viscérales ou externes n'a été noté. Une augmentation significative du pourcentage de foetus par portée ayant des variations squelettiques a été rapportée à 1 000 et 2 000 ppm.  Aucune toxicité maternelle et aucun effet tératogène ou embryrotoxique n'a été observé à 100 et 500 ppm.

Les mêmes auteurs ont effectué une seconde étude visant à évaluer l'effet de l'exposition simultanée à l'éthylbenzène et à la méthyl éthyl cétone. Des rats ont été exposés à l'éthylbenzène (0, 250 et 1 000 ppm; 6 h/j; pureté > 99,5 %; jours 6 à 20 de la gestation), à la méthyl éthyl cétone (0, 1 000 et 3 000 ppm) ou à leur combinaison. Les auteurs ont conclu qu'il n'y avait pas d'évidence d'interaction entre les deux solvants. Suite à l'exposition à l'éthylbenzène uniquement, ils ont observé une diminution significative du gain de poids et de la consommation de nourriture (entre les jours 6-21) chez les mères exposées à 1 000 ppm ainsi qu'une diminution significative du poids foetal. Aucun effet sur le nombre de sites d'implantations, les résorptions, le pourcentage de foetus vivants par portée ainsi que sur les malformations externes, viscérales et squelettiques n'a été noté aux deux doses (Saillenfait et al. 2006).   

Aucun effet sur le nombre de sites d'implantations n'a été noté dans une étude sur deux générations chez les rats exposés par inhalation (0, 25, 100 et 500 ppm) (Faber et al. 2006, étude décrite dans la section effets sur la reproduction). 

Développement postnatal
  
Aucun effet sur le poids corporel, la viabilité et la survie postnatale aux jours 4 et 21 jours n'a été observé chez le rat dans une étude sur deux générations par inhalation (0, 25, 100 et 500 ppm). Aucune toxicité parentale et aucun effet sur le développement des ratons n'a été observé à 500 ppm (Faber et al. 2006, étude décrite dans la section effets sur la reproduction).   

Études chez la femelle

Cragg et al. (1989) n’ont pas observé d'atteinte histopathologique ovarienne chez des rats, souris et lapins exposés par inhalation (0, 99, 382, 782 ppm pour les rats et souris; 0, 382, 782 et 1 610 ppm pour les lapins; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 4 semaines). 

Une étude du NTP (1992) n'a pas rapporté de changement du cycle oestral ou d'atteinte histopathologique des organes reproducteurs de rats et de souris exposés par inhalation (0, 100, 250, 500, 750 et 1 000 ppm; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 13 semaines). Aucune atteinte histopathologique n'a été observée lors d'une seconde étude, de plus longue durée, effectuée par le même organisme (0, 75, 250 et 750 ppm; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 2 ans) (NTP, 1999).

Études chez le mâle

Wolf et al. (1956) n'ont pas rapporté d'atteinte histopathologique testiculaire chez des rats exposés par inhalation (0, 400, 1 250 et 2 200 ppm; 7 h/j; pendant 144 jours) et des cochons d'Inde (0, 400 ppm; pendant 186 jours). Ils ont noté une atteinte testiculaire chez un lapin et un singe exposés à 600 ppm pendant 186 jours. L'interprétation de ces résultats est limitée par le nombre d'animaux utilisés, l'absence de donnée statistique et le manque de détails sur le protocole. 

Cragg et al. (1989) n’ont pas observé d'atteinte histopathologique testiculaire chez des rats, souris et lapins exposés (0, 99, 382, 782 ppm pour les rats et souris; 0, 382, 782 et 1 610 ppm pour les lapins; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 4 semaines).

Lors d'une étude du NTP (1992), aucune atteinte histopathologique des organes reproducteurs, ni d'effet au niveau des spermatozoïdes n'a été noté chez des rats et des souris exposés par inhalation (0, 100, 250, 500, 750 et 1 000 ppm; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 13 semaines). Dans une seconde étude du même organisme, aucune atteinte histopathologique n'a été notée chez des souris exposées pendant 2 années (0, 75, 250 et 750 ppm; 6 h/j; 5j/sem.). Cependant, une augmentation significative de l'incidence des adénomes des cellules interstitielles des testicules a été observée chez les rats exposés à 750 ppm (NTP, 1999). 

Andrew et al. (1981) ont exposé des rates par inhalation (0, 100 et 1 000 ppm; pureté > 99,7 %; 7 h/j; 5 j/sem.; 3 semaines avant la gestation; pendant l'accouplement; puis aux jours 1 à 19 de la gestation). Les auteurs n'ont pas observé d'effet sur la fertilité. 

L'étude de Faber et al. (2006) chez le rat, décrite précédemment mentionne qu'il n'y a pas d'effet sur la fertilité.  

Une seule étude par voie orale est disponible et présente plusieurs limitations (absence de relation dose réponse, nombre de doses inadéquat et données statistiques insuffisantes). Elle rapporte qu'une exposition aiguë de rates à 500 et 1 000 mg/kg induit une diminution du taux d'hormones (hormone lutéinisante, progestérone) et peut retarder ou bloquer le cycle oestral (Ungvary, 1986).

Études chez l'humain

Une étude de 200 travailleurs exposés pendant 20 ans lors de la fabrication d'éthylbenzène, n'a pas rapporté d'excès de tumeurs malignes pendant les dix dernières années. La moyenne des tumeurs chez les travaileurs de ce complexe chimique non impliqués dans la fabrication d'éthylbenzène était trois fois supérieure à la moyenne tchécoslovaque. Aucune altération de l'hématopoïèse et du foie n'a été mise en évidence. Toutefois, aucune conclusion ne peut être tirée à cause du manque d'information précise sur l'exposition, de l'exposition mixte avec le benzène et de la durée de la période de suivi (Bardodej et Cirek, 1988).

Une étude de mortalité a été effectuée chez des travailleurs d'une usine de production de styrène et de polystyrène, exposés à divers produits dont le styrène, le toluène, le benzène et l'éthylbenzène. Les auteurs n’ont pas observé d’augmentation des cancers reliés à l’exposition à ces produits (Nicholson et al., 1978).

Des rats ont été exposés par gavage lors de deux études (0, 500 ou 800 mg/kg/j; dans de l’huile d’olive; 4 ou 5 j/sem.; pendant 104 semaines). Les auteurs ont observé une augmentation de l’incidence des tumeurs de la cavité nasale et orale à 800 mg/kg/jour. Ces études présentent des limitations dont l'absence d'analyse statistique (Maltoni et al., 1985, 1997 cités dans CIRC 2000).

Deux études ont été effectuées par inhalation chez des rats et des souris (0, 75, 250 ou 750 ppm; pureté > 99 %; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 104 semaines pour les rats et 103 pour les souris). Chez les rats mâles exposés à 750 ppm, les auteurs ont observé une augmentation significative de l'incidence des adénomes des tubules rénaux, de l'incidence combinée des adénomes et carcinomes des tubules rénaux ainsi que de l'incidence des adénomes des cellules interstitielles des testicules (incidence légèrement supérieure à celle des contrôles historiques). Pour les femelles, exposées à la même concentration, une augmentation significative de l'incidence des adénomes des tubules rénaux a aussi été notée. Chez les souris mâles exposées à 750 ppm, une augmentation significative de l'incidence des adénomes pulmonaires (alvéolaires et bronchiolaires) ainsi que de l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes pulmonaires a été notée. Chez les femelles, une augmentation significative de l'incidence des adénomes hépatocellulaires et de l'incidence combinée des adénomes et carcinomes hépatocellulaires a été rapportée. Les auteurs mentionnent que les résultats chez les souris sont comparables à ceux des contrôles historiques (Chan et al., 1998; NTP, 1999). 

Note : 

Hard (2002) a réévalué l'histopathologie des tissus rénaux des rats exposés lors de l'étude de Chan et al. (1998) et du NTP, 1999. Il mentionne que le développement des tumeurs malignes chez les rats mâles résulterait de l'exacerbation des lésions de néphropathie chronique et que ce mécanisme n'est pas considéré comme pertinent pour l'extrapolation à l'humain.  

Étude chez l'humain 

Une étude a été effectuée chez des travailleurs exposés par inhalation à un mélange de produits (stryrène, xylènes, toluène, benzène). Elle ne rapporte aucun effet sur l'échange de chomatides soeurs, les micronoyaux, la formation des adduits ou les bris de brin d'ADN (Holz et al., 1995 cités dans ATSDR 1999). 

Études chez l'animal

Deux tests du micronoyau ont donné des résultats négatifs chez la souris l'un par inhalation (jusqu'à 1 000 ppm; pendant 13 semaines) l'autre par une voie non usuelle en milieu de travail (intrapéritonéale) (NTP, 1999; Mohtashamipur et al., 1985 cités dans CIRC 2000).

Un test de synthèse non programmée de l’ADN s'est avéré négatif chez la souris exposée par inhalation (0, 500 et 1 000 ppm pour les mâles; 0, 375 et 750 ppm pour les femelles; pendant 6 heures) (Clay, 2001 cité dans SIDS 2002). 

Études in vitro

Un test du micronoyau a donné des résultats positifs sur des cellules embryonnaires de hamster syrien (Hazleton Washington Inc., 1996 cité dans SIDS 2002).

Un test d'échange de chromatides soeurs sur des cellules embryonnaires de hamster syrien fut négatif tandis qu'une faible augmentation des échanges de chromatides soeurs a été observée dans des lymphocytes humains à la dose la plus forte (NTP, 1999; Norppa et Vainio, 1983 cités dans SIDS 2002).

Deux tests d'aberrations chromosomiques furent négatifs l'un sur des cellules ovariennes de hamster chinois et l'autre sur des cellules hépatiques de rat (NTP,1999; Dean et al., 1985 cités dans SIDS 2002).

Dans deux études, l’éthylbenzène s’est avéré mutagène dans le test de lymphome de souris à la concentration la plus élevée (McGregor et al., 1988; Wolly, 2000 cités dans SIDS 2002).

Études chez l'animal

Andrew et al. (1981) ont effectué une étude par inhalation avec des rates (0, 100 et 1 000 ppm; pureté > 99,7 %; 7h/j; 5 j/sem pendant 3 semaines avant la gestation; puis 7 h/j aux jours 1 à 19 de la gestation).  À 1 000 ppm, ils ont noté une augmentation significative du poids relatif du foie, de la rate et des reins chez les mères. Une diminution significative de la longueur des foetus ainsi qu'une augmentation significative de l’incidence des variations squelettiques concernant les côtes surnuméraires ont été observées à 1 000 ppm. Aucun effet sur les malformations majeures et mineures n'a été observé aux deux doses. Aucune toxicité maternelle et aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été observé à 100 ppm.     

Dans la même étude, des lapines ont été artificiellement inséminées puis exposées par inhalation (0, 100 et 1 000 ppm; 7 h/j; jours 1 à 24 de la gestation). Les auteurs ont rapporté une augmentation significative du poids du foie des mères à 1 000 ppm. Aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été observé aux deux doses. 

Ungvary et Tatrai (1985) ont exposé par inhalation des rats (0, 600, 1 200 et 2 400 mg/m³ ; pureté non précisée; 24 h/j; jours 7 à 15 de la gestation), des souris (0, 500 mg/m³; 3 périodes de 4 h/j; jours 6 à 15 de la gestation) et des lapins (0, 500 et 1 000 mg/m³; 24 h/j; jours 7 à 20 de la gestation). Chez les rats, il y a eu une augmentation significative du nombre de foetus morts ou résorbés et de l'incidence des retards d'ossification à toutes les doses ainsi qu'une diminution significative du poids foetal et une augmentation significative des anomalies mineures (incluant des côtes surnuméraires) à 2 400 mg/m³. La toxicité maternelle a été rapportée comme modérée et dépendante de la dose, mais aucune donnée n’a été présentée. Chez les souris, une augmentation significative du nombre de malformations a été rapportée sans information sur la toxicité maternelle. Chez les lapins, une diminution significative du poids foetal a été notée à 500 mg/m³. Les mères exposées à 1 000 mg/m³ n'ont eu aucun foetus vivant. De nombreuses limitations compliquent l'interprétation des résultats (nombre de doses insuffisant, manque de détails concernant la méthodologie et les résultats obtenus).

Saillenfait et al. (2003) ont exposé des rats par inhalation (0, 100, 500, 1 000 et 2 000 ppm; pureté > 99,5 %; 6 h/j; jours 6 à 20 de la gestation). De la toxicité maternelle a été observée à 1 000 et 2 000 ppm (une diminution significative du gain de poids corporel et de la consommation de nourriture, entre les jours 6 et 21 et de l'ataxie à 2 000 ppm). Chez les rejetons, une diminution significative du poids corporel par portée a été observée à 1 000 et 2 000 ppm. Aucun effet sur le nombre de sites d'implantations par portée, le pourcentage de foetus vivants, la proportion de mâles par portée ainsi que sur les malformations viscérales ou externes n'a été noté. Une augmentation significative du pourcentage de foetus par portée ayant des variations squelettiques a été rapportée à 1 000 et 2 000 ppm.  Aucune toxicité maternelle et aucun effet tératogène ou embryrotoxique n'a été observé à 100 et 500 ppm.

Les mêmes auteurs ont effectué une seconde étude visant à évaluer l'effet de l'exposition simultanée à l'éthylbenzène et à la méthyl éthyl cétone. Des rats ont été exposés à l'éthylbenzène (0, 250 et 1 000 ppm; 6 h/j; pureté > 99,5 %; jours 6 à 20 de la gestation), à la méthyl éthyl cétone (0, 1 000 et 3 000 ppm) ou à leur combinaison. Les auteurs ont conclu qu'il n'y avait pas d'évidence d'interaction entre les deux solvants. Suite à l'exposition à l'éthylbenzène uniquement, ils ont observé une diminution significative du gain de poids et de la consommation de nourriture (entre les jours 6-21) chez les mères exposées à 1 000 ppm ainsi qu'une diminution significative du poids foetal. Aucun effet sur le nombre de sites d'implantations, les résorptions, le pourcentage de foetus vivants par portée ainsi que sur les malformations externes, viscérales et squelettiques n'a été noté aux deux doses (Saillenfait et al. 2006).   

Aucun effet sur le nombre de sites d'implantations n'a été noté dans une étude sur deux générations chez les rats exposés par inhalation (0, 25, 100 et 500 ppm) (Faber et al. 2006, étude décrite dans la section effets sur la reproduction). 

Développement postnatal
  
Aucun effet sur le poids corporel, la viabilité et la survie postnatale aux jours 4 et 21 jours n'a été observé chez le rat dans une étude sur deux générations par inhalation (0, 25, 100 et 500 ppm). Aucune toxicité parentale et aucun effet sur le développement des ratons n'a été observé à 500 ppm (Faber et al. 2006, étude décrite dans la section effets sur la reproduction).   

Études chez la femelle

Cragg et al. (1989) n’ont pas observé d'atteinte histopathologique ovarienne chez des rats, souris et lapins exposés par inhalation (0, 99, 382, 782 ppm pour les rats et souris; 0, 382, 782 et 1 610 ppm pour les lapins; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 4 semaines). 

Une étude du NTP (1992) n'a pas rapporté de changement du cycle oestral ou d'atteinte histopathologique des organes reproducteurs de rats et de souris exposés par inhalation (0, 100, 250, 500, 750 et 1 000 ppm; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 13 semaines). Aucune atteinte histopathologique n'a été observée lors d'une seconde étude, de plus longue durée, effectuée par le même organisme (0, 75, 250 et 750 ppm; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 2 ans) (NTP, 1999).

Études chez le mâle

Wolf et al. (1956) n'ont pas rapporté d'atteinte histopathologique testiculaire chez des rats exposés par inhalation (0, 400, 1 250 et 2 200 ppm; 7 h/j; pendant 144 jours) et des cochons d'Inde (0, 400 ppm; pendant 186 jours). Ils ont noté une atteinte testiculaire chez un lapin et un singe exposés à 600 ppm pendant 186 jours. L'interprétation de ces résultats est limitée par le nombre d'animaux utilisés, l'absence de donnée statistique et le manque de détails sur le protocole. 

Cragg et al. (1989) n’ont pas observé d'atteinte histopathologique testiculaire chez des rats, souris et lapins exposés (0, 99, 382, 782 ppm pour les rats et souris; 0, 382, 782 et 1 610 ppm pour les lapins; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 4 semaines).

Lors d'une étude du NTP (1992), aucune atteinte histopathologique des organes reproducteurs, ni d'effet au niveau des spermatozoïdes n'a été noté chez des rats et des souris exposés par inhalation (0, 100, 250, 500, 750 et 1 000 ppm; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 13 semaines). Dans une seconde étude du même organisme, aucune atteinte histopathologique n'a été notée chez des souris exposées pendant 2 années (0, 75, 250 et 750 ppm; 6 h/j; 5j/sem.). Cependant, une augmentation significative de l'incidence des adénomes des cellules interstitielles des testicules a été observée chez les rats exposés à 750 ppm (NTP, 1999). 

Andrew et al. (1981) ont exposé des rates par inhalation (0, 100 et 1 000 ppm; pureté > 99,7 %; 7 h/j; 5 j/sem.; 3 semaines avant la gestation; pendant l'accouplement; puis aux jours 1 à 19 de la gestation). Les auteurs n'ont pas observé d'effet sur la fertilité. 

L'étude de Faber et al. (2006) chez le rat, décrite précédemment mentionne qu'il n'y a pas d'effet sur la fertilité.  

Une seule étude par voie orale est disponible et présente plusieurs limitations (absence de relation dose réponse, nombre de doses inadéquat et données statistiques insuffisantes). Elle rapporte qu'une exposition aiguë de rates à 500 et 1 000 mg/kg induit une diminution du taux d'hormones (hormone lutéinisante, progestérone) et peut retarder ou bloquer le cycle oestral (Ungvary, 1986).

Études chez l'humain

Une étude de 200 travailleurs exposés pendant 20 ans lors de la fabrication d'éthylbenzène, n'a pas rapporté d'excès de tumeurs malignes pendant les dix dernières années. La moyenne des tumeurs chez les travaileurs de ce complexe chimique non impliqués dans la fabrication d'éthylbenzène était trois fois supérieure à la moyenne tchécoslovaque. Aucune altération de l'hématopoïèse et du foie n'a été mise en évidence. Toutefois, aucune conclusion ne peut être tirée à cause du manque d'information précise sur l'exposition, de l'exposition mixte avec le benzène et de la durée de la période de suivi (Bardodej et Cirek, 1988).

Une étude de mortalité a été effectuée chez des travailleurs d'une usine de production de styrène et de polystyrène, exposés à divers produits dont le styrène, le toluène, le benzène et l'éthylbenzène. Les auteurs n’ont pas observé d’augmentation des cancers reliés à l’exposition à ces produits (Nicholson et al., 1978).

Des rats ont été exposés par gavage lors de deux études (0, 500 ou 800 mg/kg/j; dans de l’huile d’olive; 4 ou 5 j/sem.; pendant 104 semaines). Les auteurs ont observé une augmentation de l’incidence des tumeurs de la cavité nasale et orale à 800 mg/kg/jour. Ces études présentent des limitations dont l'absence d'analyse statistique (Maltoni et al., 1985, 1997 cités dans CIRC 2000).

Deux études ont été effectuées par inhalation chez des rats et des souris (0, 75, 250 ou 750 ppm; pureté > 99 %; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 104 semaines pour les rats et 103 pour les souris). Chez les rats mâles exposés à 750 ppm, les auteurs ont observé une augmentation significative de l'incidence des adénomes des tubules rénaux, de l'incidence combinée des adénomes et carcinomes des tubules rénaux ainsi que de l'incidence des adénomes des cellules interstitielles des testicules (incidence légèrement supérieure à celle des contrôles historiques). Pour les femelles, exposées à la même concentration, une augmentation significative de l'incidence des adénomes des tubules rénaux a aussi été notée. Chez les souris mâles exposées à 750 ppm, une augmentation significative de l'incidence des adénomes pulmonaires (alvéolaires et bronchiolaires) ainsi que de l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes pulmonaires a été notée. Chez les femelles, une augmentation significative de l'incidence des adénomes hépatocellulaires et de l'incidence combinée des adénomes et carcinomes hépatocellulaires a été rapportée. Les auteurs mentionnent que les résultats chez les souris sont comparables à ceux des contrôles historiques (Chan et al., 1998; NTP, 1999). 

Note : 

Hard (2002) a réévalué l'histopathologie des tissus rénaux des rats exposés lors de l'étude de Chan et al. (1998) et du NTP, 1999. Il mentionne que le développement des tumeurs malignes chez les rats mâles résulterait de l'exacerbation des lésions de néphropathie chronique et que ce mécanisme n'est pas considéré comme pertinent pour l'extrapolation à l'humain.  

Étude chez l'humain 

Une étude a été effectuée chez des travailleurs exposés par inhalation à un mélange de produits (stryrène, xylènes, toluène, benzène). Elle ne rapporte aucun effet sur l'échange de chomatides soeurs, les micronoyaux, la formation des adduits ou les bris de brin d'ADN (Holz et al., 1995 cités dans ATSDR 1999). 

Études chez l'animal

Deux tests du micronoyau ont donné des résultats négatifs chez la souris l'un par inhalation (jusqu'à 1 000 ppm; pendant 13 semaines) l'autre par une voie non usuelle en milieu de travail (intrapéritonéale) (NTP, 1999; Mohtashamipur et al., 1985 cités dans CIRC 2000).

Un test de synthèse non programmée de l’ADN s'est avéré négatif chez la souris exposée par inhalation (0, 500 et 1 000 ppm pour les mâles; 0, 375 et 750 ppm pour les femelles; pendant 6 heures) (Clay, 2001 cité dans SIDS 2002). 

Études in vitro

Un test du micronoyau a donné des résultats positifs sur des cellules embryonnaires de hamster syrien (Hazleton Washington Inc., 1996 cité dans SIDS 2002).

Un test d'échange de chromatides soeurs sur des cellules embryonnaires de hamster syrien fut négatif tandis qu'une faible augmentation des échanges de chromatides soeurs a été observée dans des lymphocytes humains à la dose la plus forte (NTP, 1999; Norppa et Vainio, 1983 cités dans SIDS 2002).

Deux tests d'aberrations chromosomiques furent négatifs l'un sur des cellules ovariennes de hamster chinois et l'autre sur des cellules hépatiques de rat (NTP,1999; Dean et al., 1985 cités dans SIDS 2002).

Dans deux études, l’éthylbenzène s’est avéré mutagène dans le test de lymphome de souris à la concentration la plus élevée (McGregor et al., 1988; Wolly, 2000 cités dans SIDS 2002).