Répertoire toxicologiqueRépertoire toxicologiqueFiche PMSD
CAS Number : 872-50-4
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Mise à jour : 2008-02-11
Mise à jour : 2008-02-12
Mise à jour : 2024-08-05
Placenta
La N-méthyl 2-pyrrolidone (NMP) traverse le placenta de rats exposés par inhalation ou par gavage (Ravn-Jonsen et al., 1992; Sitarek, 2003). La concentration sanguine foetale de NMP était similaire à la concentration sanguine maternelle lors de l'exposition par inhalation (0, 150 ppm; 6 h/j; jour 19 ou 20 de la gestation).
Développement prénatal
Études chez l'humain Solomon et al. (1996) ont rapporté le cas d'une technicienne de laboratoire exposée à la NMP 42 heures par semaine, pendant les 20 premières semaines de sa grossesse (avec une co-exposition à de l'acétone et du méthanol). Elle utilisait la NMP non chauffée pour solubiliser des échantillons. Vers la 16e semaine, la travailleuse a nettoyé un déversement accidentel, ce qui a entraîné un contact cutané important. Pendant les quatre journées qui ont suivi elle a ressenti un malaise, des maux de tête, des nausées et des vomissements. Par la suite, elle a été retirée de ce poste de travail. Lors d'un examen aux ultrasons à la 25e semaine, un retard de croissance a été observé. À la 31e semaine, la travailleuse a accouché d'un enfant mort-né. L'examen post-mortem du bébé n'a pas montré de malformation. Il est difficile de tirer des conclusions uniquement à partir de ce cas puisque l'exposition de la travailleuse n'a pas été évaluée adéquatement et qu'elle utilisait d'autres solvants (méthanol, acétone). Études chez l'animal Exposition par inhalation Lee et al. (1987) ont exposé des rats (exposition de tout le corps; 0, 100 et 360 mg/m3 sous forme d'aérosols, diamètre aérodynamique non spécifié; 6 h/j; jours 6 à 15 de la gestation). Aucun changement histopathologique n'a été noté dans les organes vitaux et les tissus des mères exposées. De la léthargie et une respiration irrégulière ont été observées pendant les trois premiers jours d'exposition aux deux doses. Aucun effet néfaste n'a été observé sur le nombre d'implantations, de résorptions, le poids et la taille des foetus ainsi que sur l'incidence des malformations externes et viscérales. Des lapins ont été exposés par inhalation (exposition de la tête seulement; aérosol d'un diamètre de 2.7-3.5 µm; 0, 200, 500 et 1 000 mg/m3; 6 h/j; jours 7 à 19 de la gestation). Aucun signe de toxicicité maternelle n'a été observé. À 1 000 mg/m3, une augmentation significative de l'incidence d'une variation squelettique (13e côte surnuméraire) a été notée. Il s'agit d'une étude de BASF (1993) non publiée, rapportée dans le CICAD (2001). Hass et al. (1994) ont effectué une étude chez le rat (exposition de tout le corps; 0, 150 ppm sous forme de vapeurs; 6 h/j; jours 7 à 20 de la gestation). Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre d'implantations, de rejetons viables et sur le pourcentage de rejetons mâles, mais une diminution non significative du gain de poids (environ 8 %) a été notée chez les mères. Une diminution significative du poids corporel moyen des rejetons a été observée aux jours postnataux 1-22. Une seule dose a été utilisée. Lors d'une seconde étude, Hass et al. (1995) ont exposé des rates (exposition de tout le corps; 0, 165 ppm sous forme de vapeurs; 6 h/j; jours 4 à 20 de la gestation). Aucun signe de toxicité maternelle n'a été noté. Il n'y a pas eu d'effet significatif sur le nombre de corps jaunes par mère, d'implants par mère, de résorptions, de foetus viables et sur la proportion des sexes. Le poids foetal moyen par portée était réduit significativement. Les auteurs ont rapporté une incidence plus élevée de pertes préimplantation, une augmentation significative du nombre de mères avec des pertes préimplantation ainsi qu'une augmentation de l'incidence du retard d'ossification, significative pour quatre vertèbres cervicales et pour les os des doigts. Ils n'ont pas noté d'augmentation de l'incidende des anomalies externes, squelettiques et viscérales. Une seule dose a été utilisée. Dans une étape de leur étude de reproduction sur deux générations, Solomon et al. (1995) ont évalué les effets sur le développement de l'exposition des rats des deux sexes (exposition de tout le corps; 0, 116 ppm sous forme de vapeurs; 6 h/j). Ils n'ont pas noté de toxicité maternelle, ni d'effet significatif sur le nombre de corps jaunes, d'implantations, de résorptions ainsi que sur les malformations. Cependant, le poids foetal moyen était significativement réduit. Une seule dose a été utilisée. Saillenfait et al. (2003) ont effectué une étude chez le rat (exposition de tout le corps; 0, 30, 60 et 120 ppm; sous forme de vapeurs; 6 h/j; jours 6 à 20 de la gestation). De la toxicité maternelle a été rapportée à 60 ppm (diminution significative du gain de poids pendant les jours 6 à 13) ainsi qu'à 120 ppm (diminution significative du gain de poids pendant les jours 6 à 13 et de la consommation d'aliments pendant les jours 6 à 21). Aucun effet n'a été observé sur le nombre de corps jaunes, les sites d'implantations et le pourcentage de résorptions. Le poids foetal était significativement réduit à 120 ppm. Les auteurs n'ont pas noté d'effet sur l'incidence des malformations externes, viscérales et squelettiques. Exposition par contact cutané Becci et al. (1982) ont effectué deux études chez les rats (étude préliminaire : 0, 500, 1 100 et 2 500 mg/kg/j; sous occlusion; jours 6 à 15 de la gestation; seconde étude : 0, 75, 237 et 750 mg/kg/j; même période de traitement). Lors de la première étude qui visait à déterminer les doses à administrer, toutes les mères exposées à 2 500 mg/kg sont décédées. À 1 100 mg/kg, de la toxicité maternelle (diminution significative du gain de poids) et des effets sur les foetus (diminution du nombre de foetus viables, augmentation significative du nombre de résorptions, diminution du poids moyen) ont été observés. Lors de la seconde étude, de la toxicité maternelle a été observée à 750 mg/kg (diminution significative du gain de poids) ainsi que des effets sur le développement (diminution significative du nombre de foetus viables, augmentation significative du nombre de résorptions, diminution significative du poids foetal moyen). Les auteurs ont également noté une augmentation significative de l'incidence d'anomalies squelettiques (sternèbres manquantes, côtes surnuméraires, fermeture incomplète du crâne, etc.) à cette dose. Ils n'ont pas observé d'anomalie dans les tissus mous. Des lapins ont été exposés par contact cutané (solution aqueuse 40 %; semi-occlusion; 0, 100, 300 et 1 000 mg/kg; jours 7 à 19 de la gestation). Aucun signe de toxicité maternelle n'a été noté. À 1 000 mg/kg, une aumentation significative de l'incidence d'une variation squelettique (13e côte surnuméraire) a été observée. Le résumé de cette étude non publiée de BASF (1993) est présenté dans le CICAD (2001). Exposition par ingestionSaillenfait et al. (2002) ont exposé des rats par gavage (0, 125, 250, 500 et 750 mg/kg/j; jours 6 à 20 de la gestation). De la toxicité maternelle a été observée à 500 et 750 mg/kg (diminution significative du gain pondéral, du gain de poids absolu et de la consommation d'aliments au cours des jours 6 à 21 de la gestation). À 250 mg/kg, une diminution non significative du poids (environ 10 %) des mères a été notée pour la période de traitement. Aux doses de 500 et 750 mg/kg, le pourcentage de résorptions par portée était significativement augmenté et un retard d'ossification des os du crâne et des sternèbres a été observé. À 250, 500 et 750 mg/kg, le poids foetal était réduit significativement. À 750 mg/kg, le nombre de foetus était considérablement réduit et le nombre de foetus vivants par portée était significativement réduit. À 500 et 750 mg/kg, les auteurs ont noté une augmentation significative de l'incidence des foetus malformés par portée, des portées ayant des foetus malformés, ainsi que des malformations externes, viscérales et squelettiques. Saillenfait et al. (2007) ont effectué une étude pour déterminer si les trois principaux métabolites de la NMP avaient des effets sur le développement. Ils ont exposé des rats par gavage aux jours 6 à 20 de la gestation. Les trois métabolites employés étaient la 5-hydroxy-N-méthyl-2-pyrrolidone (5-HNMP) (0, 250, 500, 750 et 1 000 mg/kg/j), le N-méthylsuccinimide (NMS) (0, 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/kg/j) et le 2-hydroxy-N-méthyl-succinimide (2-HNMS) (0, 250, 500, 1 000 et 1 500 mg/kg/j). Aucun effet sur le développement et aucune toxicité maternelle n'a été observé avec la 5-HNMP. Pour le 2-HNMS, de la toxicité maternelle a été observée à partir 500 mg/kg, sans effet sur le développement. Avec le NMS, des effets (diminution significative du poids foetal, augmentation significative de l'incidence des malformations externes et viscérales) ont été notés en présence de toxicité maternelle à partir de 750 mg/kg. Les auteurs ont conclu que les effets sur le développement de la NMP ne sont pas causés par ces trois métabolites. Sitarek et al (2012) ont exposé des rats par gavage (0, 150, 450 et 1000 mg/kg/j; 2 semaines avant la accouplement, durant l'accouplement, la gestion et la lactation). Au plus hautes doses, le nombre de petits est plus faible et il y a plus de mort-nés. Le taux de survie post-natal est significativement réduit. Quatre études faites par ingestion sont rapportées dans le (CICAD 2001), deux chez le rat, une chez la souris et une chez le lapin. Un effet embryotoxique en présence de toxicité maternelle a été mentionné chez le rat et le lapin (3 doses testées) alors que les données étaient insuffisantes pour les 2 autres études. Seuls les résumés de ces études sont disponibles. Développement postnatal Hass et al. (1994) ont étudié les conséquences postnatales de l'exposition prénatale chez le rat (exposition de tout le corps; 0, 150 ppm sous forme de vapeurs; 6 h/j; jours 7 à 20 de la gestation). Les auteurs n'ont pas noté de signe de toxicité maternelle. Une diminution significative du poids des ratons a été observée aux jours postnataux 1, 7, 10, 14, 19 et 22. Aucun effet significatif sur le poids n'a été observé pour les deux sexes après 7-8 semaines postnatal. Les auteurs ont noté un retard significatif, mais la persistance de la réponse n'a pas été vérifiée, pour certains paramètres de développement physique (dépliement du pavillon auriculaire, ouverture des yeux). Une diminution significative de la performance lors de la réalisation des certains tests d'apprentissage complexes (labyrinthe immergé de Morris, conditionnement opérant) a également été observée. Une seule dose a été utilisée. Notes : Selon Ravn-Jonsen et al. (1992), l'élimination de la NMP est plus lente chez la rate gestante et le foetus (soit environ 50 %) que chez la rate non gestante (0 et 150 ppm; 6 h/j; jour 19 ou 20 de la gestation). Une estimation quantitative du risque pour le développement a été publié par Janovic et Drake (1996). En vertu des critères de classification SIMDUT, les données issues des études permettent un classification de catégorie 1b, notamment en raison de la présence (dans des études chez l'animal) de toxicité foetale (baisse de poids significative) en absence de toxicité maternelle ainsi que de malformations vasculaires et squelettiques (en présence d'une faible toxicité maternelle).
Études chez l'humain
Solomon et al. (1996) ont rapporté le cas d'une technicienne de laboratoire exposée à la NMP 42 heures par semaine, pendant les 20 premières semaines de sa grossesse (avec une co-exposition à de l'acétone et du méthanol). Elle utilisait la NMP non chauffée pour solubiliser des échantillons. Vers la 16e semaine, la travailleuse a nettoyé un déversement accidentel, ce qui a entraîné un contact cutané important. Pendant les quatre journées qui ont suivi elle a ressenti un malaise, des maux de tête, des nausées et des vomissements. Par la suite, elle a été retirée de ce poste de travail. Lors d'un examen aux ultrasons à la 25e semaine, un retard de croissance a été observé. À la 31e semaine, la travailleuse a accouché d'un enfant mort-né. L'examen post-mortem du bébé n'a pas montré de malformation. Il est difficile de tirer des conclusions uniquement à partir de ce cas puisque l'exposition de la travailleuse n'a pas été évaluée adéquatement et qu'elle utilisait d'autres solvants (méthanol, acétone).
Études chez l'animal
Exposition par inhalation
Lee et al. (1987) ont exposé des rats (exposition de tout le corps; 0, 100 et 360 mg/m3 sous forme d'aérosols, diamètre aérodynamique non spécifié; 6 h/j; jours 6 à 15 de la gestation). Aucun changement histopathologique n'a été noté dans les organes vitaux et les tissus des mères exposées. De la léthargie et une respiration irrégulière ont été observées pendant les trois premiers jours d'exposition aux deux doses. Aucun effet néfaste n'a été observé sur le nombre d'implantations, de résorptions, le poids et la taille des foetus ainsi que sur l'incidence des malformations externes et viscérales.
Des lapins ont été exposés par inhalation (exposition de la tête seulement; aérosol d'un diamètre de 2.7-3.5 µm; 0, 200, 500 et 1 000 mg/m3; 6 h/j; jours 7 à 19 de la gestation). Aucun signe de toxicicité maternelle n'a été observé. À 1 000 mg/m3, une augmentation significative de l'incidence d'une variation squelettique (13e côte surnuméraire) a été notée. Il s'agit d'une étude de BASF (1993) non publiée, rapportée dans le CICAD (2001). Hass et al. (1994) ont effectué une étude chez le rat (exposition de tout le corps; 0, 150 ppm sous forme de vapeurs; 6 h/j; jours 7 à 20 de la gestation). Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre d'implantations, de rejetons viables et sur le pourcentage de rejetons mâles, mais une diminution non significative du gain de poids (environ 8 %) a été notée chez les mères. Une diminution significative du poids corporel moyen des rejetons a été observée aux jours postnataux 1-22. Une seule dose a été utilisée.
Lors d'une seconde étude, Hass et al. (1995) ont exposé des rates (exposition de tout le corps; 0, 165 ppm sous forme de vapeurs; 6 h/j; jours 4 à 20 de la gestation). Aucun signe de toxicité maternelle n'a été noté. Il n'y a pas eu d'effet significatif sur le nombre de corps jaunes par mère, d'implants par mère, de résorptions, de foetus viables et sur la proportion des sexes. Le poids foetal moyen par portée était réduit significativement. Les auteurs ont rapporté une incidence plus élevée de pertes préimplantation, une augmentation significative du nombre de mères avec des pertes préimplantation ainsi qu'une augmentation de l'incidence du retard d'ossification, significative pour quatre vertèbres cervicales et pour les os des doigts. Ils n'ont pas noté d'augmentation de l'incidende des anomalies externes, squelettiques et viscérales. Une seule dose a été utilisée.
Dans une étape de leur étude de reproduction sur deux générations, Solomon et al. (1995) ont évalué les effets sur le développement de l'exposition des rats des deux sexes (exposition de tout le corps; 0, 116 ppm sous forme de vapeurs; 6 h/j). Ils n'ont pas noté de toxicité maternelle, ni d'effet significatif sur le nombre de corps jaunes, d'implantations, de résorptions ainsi que sur les malformations. Cependant, le poids foetal moyen était significativement réduit. Une seule dose a été utilisée.
Saillenfait et al. (2003) ont effectué une étude chez le rat (exposition de tout le corps; 0, 30, 60 et 120 ppm; sous forme de vapeurs; 6 h/j; jours 6 à 20 de la gestation). De la toxicité maternelle a été rapportée à 60 ppm (diminution significative du gain de poids pendant les jours 6 à 13) ainsi qu'à 120 ppm (diminution significative du gain de poids pendant les jours 6 à 13 et de la consommation d'aliments pendant les jours 6 à 21). Aucun effet n'a été observé sur le nombre de corps jaunes, les sites d'implantations et le pourcentage de résorptions. Le poids foetal était significativement réduit à 120 ppm. Les auteurs n'ont pas noté d'effet sur l'incidence des malformations externes, viscérales et squelettiques. Exposition par contact cutané
Becci et al. (1982) ont effectué deux études chez les rats (étude préliminaire : 0, 500, 1 100 et 2 500 mg/kg/j; sous occlusion; jours 6 à 15 de la gestation; seconde étude : 0, 75, 237 et 750 mg/kg/j; même période de traitement). Lors de la première étude qui visait à déterminer les doses à administrer, toutes les mères exposées à 2 500 mg/kg sont décédées. À 1 100 mg/kg, de la toxicité maternelle (diminution significative du gain de poids) et des effets sur les foetus (diminution du nombre de foetus viables, augmentation significative du nombre de résorptions, diminution du poids moyen) ont été observés. Lors de la seconde étude, de la toxicité maternelle a été observée à 750 mg/kg (diminution significative du gain de poids) ainsi que des effets sur le développement (diminution significative du nombre de foetus viables, augmentation significative du nombre de résorptions, diminution significative du poids foetal moyen). Les auteurs ont également noté une augmentation significative de l'incidence d'anomalies squelettiques (sternèbres manquantes, côtes surnuméraires, fermeture incomplète du crâne, etc.) à cette dose. Ils n'ont pas observé d'anomalie dans les tissus mous.
Des lapins ont été exposés par contact cutané (solution aqueuse 40 %; semi-occlusion; 0, 100, 300 et 1 000 mg/kg; jours 7 à 19 de la gestation). Aucun signe de toxicité maternelle n'a été noté. À 1 000 mg/kg, une aumentation significative de l'incidence d'une variation squelettique (13e côte surnuméraire) a été observée. Le résumé de cette étude non publiée de BASF (1993) est présenté dans le CICAD (2001).
Exposition par ingestionSaillenfait et al. (2002) ont exposé des rats par gavage (0, 125, 250, 500 et 750 mg/kg/j; jours 6 à 20 de la gestation). De la toxicité maternelle a été observée à 500 et 750 mg/kg (diminution significative du gain pondéral, du gain de poids absolu et de la consommation d'aliments au cours des jours 6 à 21 de la gestation). À 250 mg/kg, une diminution non significative du poids (environ 10 %) des mères a été notée pour la période de traitement. Aux doses de 500 et 750 mg/kg, le pourcentage de résorptions par portée était significativement augmenté et un retard d'ossification des os du crâne et des sternèbres a été observé. À 250, 500 et 750 mg/kg, le poids foetal était réduit significativement. À 750 mg/kg, le nombre de foetus était considérablement réduit et le nombre de foetus vivants par portée était significativement réduit. À 500 et 750 mg/kg, les auteurs ont noté une augmentation significative de l'incidence des foetus malformés par portée, des portées ayant des foetus malformés, ainsi que des malformations externes, viscérales et squelettiques.
Saillenfait et al. (2007) ont effectué une étude pour déterminer si les trois principaux métabolites de la NMP avaient des effets sur le développement. Ils ont exposé des rats par gavage aux jours 6 à 20 de la gestation. Les trois métabolites employés étaient la 5-hydroxy-N-méthyl-2-pyrrolidone (5-HNMP) (0, 250, 500, 750 et 1 000 mg/kg/j), le N-méthylsuccinimide (NMS) (0, 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/kg/j) et le 2-hydroxy-N-méthyl-succinimide (2-HNMS) (0, 250, 500, 1 000 et 1 500 mg/kg/j). Aucun effet sur le développement et aucune toxicité maternelle n'a été observé avec la 5-HNMP. Pour le 2-HNMS, de la toxicité maternelle a été observée à partir 500 mg/kg, sans effet sur le développement. Avec le NMS, des effets (diminution significative du poids foetal, augmentation significative de l'incidence des malformations externes et viscérales) ont été notés en présence de toxicité maternelle à partir de 750 mg/kg. Les auteurs ont conclu que les effets sur le développement de la NMP ne sont pas causés par ces trois métabolites.
Sitarek et al (2012) ont exposé des rats par gavage (0, 150, 450 et 1000 mg/kg/j; 2 semaines avant la accouplement, durant l'accouplement, la gestion et la lactation). Au plus hautes doses, le nombre de petits est plus faible et il y a plus de mort-nés. Le taux de survie post-natal est significativement réduit. Quatre études faites par ingestion sont rapportées dans le (CICAD 2001), deux chez le rat, une chez la souris et une chez le lapin. Un effet embryotoxique en présence de toxicité maternelle a été mentionné chez le rat et le lapin (3 doses testées) alors que les données étaient insuffisantes pour les 2 autres études. Seuls les résumés de ces études sont disponibles.
Développement postnatal
Hass et al. (1994) ont étudié les conséquences postnatales de l'exposition prénatale chez le rat (exposition de tout le corps; 0, 150 ppm sous forme de vapeurs; 6 h/j; jours 7 à 20 de la gestation). Les auteurs n'ont pas noté de signe de toxicité maternelle. Une diminution significative du poids des ratons a été observée aux jours postnataux 1, 7, 10, 14, 19 et 22. Aucun effet significatif sur le poids n'a été observé pour les deux sexes après 7-8 semaines postnatal. Les auteurs ont noté un retard significatif, mais la persistance de la réponse n'a pas été vérifiée, pour certains paramètres de développement physique (dépliement du pavillon auriculaire, ouverture des yeux). Une diminution significative de la performance lors de la réalisation des certains tests d'apprentissage complexes (labyrinthe immergé de Morris, conditionnement opérant) a également été observée. Une seule dose a été utilisée.
Notes :
Une estimation quantitative du risque pour le développement a été publié par Janovic et Drake (1996).
En vertu des critères de classification SIMDUT, les données issues des études permettent un classification de catégorie 1b, notamment en raison de la présence (dans des études chez l'animal) de toxicité foetale (baisse de poids significative) en absence de toxicité maternelle ainsi que de malformations vasculaires et squelettiques (en présence d'une faible toxicité maternelle).
Solomon et al. (1995) ont effectué une étude sur deux générations chez le rat par inhalation (exposition de tout le corps; 0, 10, 51 et 116 ppm; 6 h/j; 7 j/sem., pendant la période pré-accouplement et d'accouplement pour les mâles; les femelles étaient de plus exposées aux jours 1à 20 de la gestation et 5 à 21 de la lactation). Parallèlement, une expérience d'accouplement croisé a été réalisée avec certains animaux de la génération F1 (femelles exposées à 0 et 116 ppm accouplées avec mâles non exposés et vice-versa). Aucun effet n'a été observé sur l'indice d'accouplement, de fertilité, ni sur la durée de la gestation. Les auteurs n'ont pas noté de toxicité parentale (poids du corps, des testicules et des ovaires) chez les animaux exposés à 116 ppm. Ils ont également observé une diminution significative du poids des ratons de la génération F1 (dont les parents avaient été exposés à 116 ppm) pendant les jours postnataux 1 à 21, mais aucune différence significative au jour postnatal 28.
L'INRS 2005 rapporte les résultats d'études sur deux générations effectuées par ingestion, chez deux souches de rats (alimentation; 0, 50, 160 et 500 mg/kg/j). Dans la première étude, une baisse de l'indice de fertilité chez les mâles et de l'indice de fécondité chez les femelles de la première génération ont été observées à la plus forte dose, avec des modifications histologiques (diminution du nombre de corps jaunes chez la femelle et hypospermie et atrophie testiculaire chez le mâle). Lors de la seconde étude, réalisée aux même doses, ces effets n'ont pas été observés. Seuls les résumés de ces études sont disponibles (BASF 1999, Huntingdon Life Sciences 1999).
Effets sur le système reproducteur
Études chez la femelle Lee et al. (1981) n'ont observé aucun effet histopathologique sur les ovaires, lors d'une étude de toxicité chronique effectuée par inhalation chez le rat (exposition de tout le corps; 0, 100 et 360 mg/m3 sous forme d'aérosols; 5 jr/sem.; pendant 2 ans). Une étude de toxicité chronique effectuée par ingestion chez le rat n'a pas montré de changement histopathologique dans les ovaires (0, 400 et 2 000 ppm; dans l'eau de consommation; pendant 2 ans) (Stout et al. 1987). Aucun changement histopathologique n'a été noté dans les ovaires lors d'une étude par ingestion d'une durée de 28 jours chez le rat (alimentation; 0, 2 000, 6 000, 18 000 et 30 000 ppm; soit 0, 161, 493, 1 548 et 2 268 mg/kg) (Malek et al. 1997). Lors d'une étude de toxicité chronique par ingestion chez la souris, une diminution significative du poids absolu des ovaires, sans changement histopathologique a été rapportée aux deux plus fortes doses (alimentation; 0, 600, 1 200 et 7 200 ppm; pendant 18 mois) (Malley et al. 2001).
Études chez la femelle
Lee et al. (1981) n'ont observé aucun effet histopathologique sur les ovaires, lors d'une étude de toxicité chronique effectuée par inhalation chez le rat (exposition de tout le corps; 0, 100 et 360 mg/m3 sous forme d'aérosols; 5 jr/sem.; pendant 2 ans).
Une étude de toxicité chronique effectuée par ingestion chez le rat n'a pas montré de changement histopathologique dans les ovaires (0, 400 et 2 000 ppm; dans l'eau de consommation; pendant 2 ans) (Stout et al. 1987).
Aucun changement histopathologique n'a été noté dans les ovaires lors d'une étude par ingestion d'une durée de 28 jours chez le rat (alimentation; 0, 2 000, 6 000, 18 000 et 30 000 ppm; soit 0, 161, 493, 1 548 et 2 268 mg/kg) (Malek et al. 1997).
Lors d'une étude de toxicité chronique par ingestion chez la souris, une diminution significative du poids absolu des ovaires, sans changement histopathologique a été rapportée aux deux plus fortes doses (alimentation; 0, 600, 1 200 et 7 200 ppm; pendant 18 mois) (Malley et al. 2001).
Études chez le mâle
Lee et al. (1981) n'ont observé aucun effet histopathologique sur les testicules et les épididymes, lors d'une étude de toxicité chronique effectuée par inhalation chez le rat (exposition de tout le corps; 0, 100 et 360 mg/m3 sous forme d'aérosols; 5 j/sem.; pendant 2 ans). Des rats ont été exposés par inhalation (exposition de tout le corps; 0 et 150 ppm; sous forme de vapeurs; 6 h/j; 7 j/sem., pendant 90 jours). Aucun effet n'a été observé (histopathologie, poids des testicules, morphologie spermatique) (Fries et al. 1992). Une troisième étude a été effectuée par inhalation chez le rat (exposition de la tête seulement; 0, 500, 1 000 et 3 000 mg/m3; sous forme d'aérosols; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 90 jours). Une diminution significative du poids des testicules ainsi que des dommages testiculaires ont été observés à la dose la plus forte, en présence de toxicité (diminution significative du poids et hématoxicité (BASF 1994, cité dans CICAD 2001). Une étude de toxicité chronique effectuée par ingestion chez le rat n'a pas montré de changement histopathologique dans les organes reproducteurs (0, 400 et 2 000 ppm; dans l'eau de consommation; pendant 2 ans) (Stout et al. 1987). Des rats ont été exposés par ingestion pendant 28 jours (alimentation; 0, 2 000, 6 000, 18 0000 et 30 0000 ppm; soit 149, 429, 1 234 et 2 019 mg/kg). Des changements histopathologiques (dégénérescence testiculaire et atrophie) ont été notés à la plus forte dose, en présence d'une diminution de poids et de la consommation d'aliments de près du tiers (Malek et al. 1997). Lors d'une étude de toxicité chronique par ingestion chez la souris, une diminution significative du poids absolu des testicules, sans changement histopathologique a été rapportée à la plus forte dose, en présence d'une diminution de poids (alimentation; 0, 600, 1 200 et 7 200 ppm; pendant 18 mois) (Malley et al. 2001). Dans l'étude précédente des rats ont aussi été utilisés (alimentation; 0, 1 600, 5 000 et 15 000 ppm; pendant 2 ans). Des changements histopathologiques (atrophie des tubules séminifères, oligospermie) ont été notés à la plus forte dose, en présence d'une diminution de poids et de la consommation d'aliments (Malley et al. 2001). Sitarek et al. (2005) ont exposé des rats mâles par ingestion (0, 100, 300 et 1 000 mg/kg/j; 10 semaines avant l'accouplement puis 2 semaines pendant l'accouplement). Ils ont observé des changements morphologiques dans les testicules des rats exposés à la plus forte dose. Il s'agit d'un résumé d'étude et il n'y a pas de donnée sur la toxicité systémique.
Lee et al. (1981) n'ont observé aucun effet histopathologique sur les testicules et les épididymes, lors d'une étude de toxicité chronique effectuée par inhalation chez le rat (exposition de tout le corps; 0, 100 et 360 mg/m3 sous forme d'aérosols; 5 j/sem.; pendant 2 ans).
Des rats ont été exposés par inhalation (exposition de tout le corps; 0 et 150 ppm; sous forme de vapeurs; 6 h/j; 7 j/sem., pendant 90 jours). Aucun effet n'a été observé (histopathologie, poids des testicules, morphologie spermatique) (Fries et al. 1992).
Une troisième étude a été effectuée par inhalation chez le rat (exposition de la tête seulement; 0, 500, 1 000 et 3 000 mg/m3; sous forme d'aérosols; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 90 jours). Une diminution significative du poids des testicules ainsi que des dommages testiculaires ont été observés à la dose la plus forte, en présence de toxicité (diminution significative du poids et hématoxicité (BASF 1994, cité dans CICAD 2001).
Une étude de toxicité chronique effectuée par ingestion chez le rat n'a pas montré de changement histopathologique dans les organes reproducteurs (0, 400 et 2 000 ppm; dans l'eau de consommation; pendant 2 ans) (Stout et al. 1987).
Des rats ont été exposés par ingestion pendant 28 jours (alimentation; 0, 2 000, 6 000, 18 0000 et 30 0000 ppm; soit 149, 429, 1 234 et 2 019 mg/kg). Des changements histopathologiques (dégénérescence testiculaire et atrophie) ont été notés à la plus forte dose, en présence d'une diminution de poids et de la consommation d'aliments de près du tiers (Malek et al. 1997).
Lors d'une étude de toxicité chronique par ingestion chez la souris, une diminution significative du poids absolu des testicules, sans changement histopathologique a été rapportée à la plus forte dose, en présence d'une diminution de poids (alimentation; 0, 600, 1 200 et 7 200 ppm; pendant 18 mois) (Malley et al. 2001).
Dans l'étude précédente des rats ont aussi été utilisés (alimentation; 0, 1 600, 5 000 et 15 000 ppm; pendant 2 ans). Des changements histopathologiques (atrophie des tubules séminifères, oligospermie) ont été notés à la plus forte dose, en présence d'une diminution de poids et de la consommation d'aliments (Malley et al. 2001).
Sitarek et al. (2005) ont exposé des rats mâles par ingestion (0, 100, 300 et 1 000 mg/kg/j; 10 semaines avant l'accouplement puis 2 semaines pendant l'accouplement). Ils ont observé des changements morphologiques dans les testicules des rats exposés à la plus forte dose. Il s'agit d'un résumé d'étude et il n'y a pas de donnée sur la toxicité systémique.
Effets sur la fertilité
Aucun effet sur l'indice de fertilité n'a été noté chez les rats exposés par inhalation lors de l'étude de Solomon et al. (1995) décrite plus haut. Une diminution de 96 % de la fertilité a été observée chez les rats mâles exposés à 1000 mg/kg, comparativement à 8 et 12 % pour les doses de 100 et 300 mg/kg, dans l'étude de Sitarek et al. (2005) mentionnée précédemment.
Aucun effet sur l'indice de fertilité n'a été noté chez les rats exposés par inhalation lors de l'étude de Solomon et al. (1995) décrite plus haut.
Une diminution de 96 % de la fertilité a été observée chez les rats mâles exposés à 1000 mg/kg, comparativement à 8 et 12 % pour les doses de 100 et 300 mg/kg, dans l'étude de Sitarek et al. (2005) mentionnée précédemment.
Mise à jour : 2021-02-02
À ce jour, le RSST, le CIRC, l'ACGIH et le NTP n'ont publié aucune évaluation de la cancérogénicité de la N-méthyl 2-pyrrolidone.
Effets cancérogènes
Études chez l'animal Aucun effet cancérogène n'a été observé lors d'une étude de toxicité chronique chez des rats exposés par inhalation (0, 10 et 100 ppm; mélange de vapeurs et d'aérosols; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 2 ans) (Lee et al. 1987). Malley et al. (2001) ont exposé des rats et des souris par ingestion (alimentation; 0, 1600, 5 000 et 15 000 ppm; pendant 2 ans pour les rats; 0, 600, 1 200 et 7 200 ppm; pendant 18 mois pour les souris). Les auteurs ont noté une augmentation significative de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez les souris des deux sexes et des carcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles exposées à 7 200 ppm. Ils ont aussi observé des modifications significatives du poids de plusieurs organes chez les deux sexes à partir de 600 ppm et de l'hypertrophie hépatocellulaire à 7 200 ppm. Pour les rats, ils ont conclu que l'exposition à la NMP ne causait pas d'effet cancérogène. Par ailleurs, des modifications significatives du poids de plusieurs organes ont été notées chez les rats des deux sexes à 15 000 ppm et il n'y a pas eu d'augmentation significative des tumeurs. Van Esch et Kroes (1972) ont utilisé la NMP comme solvant dans une étude de cancérogénicité de pesticides. Des souris ont été exposées par injection sous-cutanée (9 injections; 0.025 ml, sur une période de 17 mois). Des tumeurs pulmonaires (adénomes) ont été observées dans le groupe exposé au pesticide et dans le groupe contrôle utilisant le véhicule. Aucun autre groupe contrôle n'a été utilisé. On ne peut tirer de conclusion puisqu'il ne s'agit pas d'un protocole standard pour une étude de cancérogénicité.
Aucun effet cancérogène n'a été observé lors d'une étude de toxicité chronique chez des rats exposés par inhalation (0, 10 et 100 ppm; mélange de vapeurs et d'aérosols; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 2 ans) (Lee et al. 1987).
Malley et al. (2001) ont exposé des rats et des souris par ingestion (alimentation; 0, 1600, 5 000 et 15 000 ppm; pendant 2 ans pour les rats; 0, 600, 1 200 et 7 200 ppm; pendant 18 mois pour les souris). Les auteurs ont noté une augmentation significative de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez les souris des deux sexes et des carcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles exposées à 7 200 ppm. Ils ont aussi observé des modifications significatives du poids de plusieurs organes chez les deux sexes à partir de 600 ppm et de l'hypertrophie hépatocellulaire à 7 200 ppm. Pour les rats, ils ont conclu que l'exposition à la NMP ne causait pas d'effet cancérogène. Par ailleurs, des modifications significatives du poids de plusieurs organes ont été notées chez les rats des deux sexes à 15 000 ppm et il n'y a pas eu d'augmentation significative des tumeurs. Van Esch et Kroes (1972) ont utilisé la NMP comme solvant dans une étude de cancérogénicité de pesticides. Des souris ont été exposées par injection sous-cutanée (9 injections; 0.025 ml, sur une période de 17 mois). Des tumeurs pulmonaires (adénomes) ont été observées dans le groupe exposé au pesticide et dans le groupe contrôle utilisant le véhicule. Aucun autre groupe contrôle n'a été utilisé. On ne peut tirer de conclusion puisqu'il ne s'agit pas d'un protocole standard pour une étude de cancérogénicité.
Effet mutagène héréditaire / sur cellules germinales
Étude chez l'animalLe CICAD (2001) rapporte les résultats d'un test de dominance létale effectué chez la souris par une voie non usuelle (injection intrapéritonéale; 0, 391 mg/kg; une fois semaine pendant 8 semaines). Une augmentation significative des pertes post-implantation a été notée. Le CICAD mentionne que cette étude n'a pas été réalisée selon les standards actuels et ne peut être utilisée pour évaluer adéquatement la mutagénicité (BASF 1976, cité dans CICAD 2001).
Effet sur cellules somatiques
Études chez l'animal Un test du micronoyau chez la souris par ingestion (0, 950, 1 900 et 3 800 mg/kg) ainsi qu'un test d'aberration chromosomique sur la moelle osseuse de hamster chinois (0, 1 900 ou 3 800 mg/kg) ont donné des résultats négatifs (Engelhardt et Fleig 1993). Un test d'aberration chomosomique a été fait par inhalation chez le hamster chinois (0, et 3 300 mg/m3; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 6 semaines). Les résultats ont montré une faible augmentation non significative des aberrations. Toutefois, aucun contrôle positif n'a été utilisé dans l'étude (BASF 1976, cité dans CICAD 2001). Études in vitro Deux tests ont donné des résultats négatifs (mutation génique sur des cellules du lymphome de la souris et synthèse non programmée de l'ADN sur des hépatocytes de rats (CICAD 2001).
Un test du micronoyau chez la souris par ingestion (0, 950, 1 900 et 3 800 mg/kg) ainsi qu'un test d'aberration chromosomique sur la moelle osseuse de hamster chinois (0, 1 900 ou 3 800 mg/kg) ont donné des résultats négatifs (Engelhardt et Fleig 1993).
Un test d'aberration chomosomique a été fait par inhalation chez le hamster chinois (0, et 3 300 mg/m3; 6 h/j; 5 j/sem.; pendant 6 semaines). Les résultats ont montré une faible augmentation non significative des aberrations. Toutefois, aucun contrôle positif n'a été utilisé dans l'étude (BASF 1976, cité dans CICAD 2001).
Études in vitro
Deux tests ont donné des résultats négatifs (mutation génique sur des cellules du lymphome de la souris et synthèse non programmée de l'ADN sur des hépatocytes de rats (CICAD 2001).
La cote entre [ ] provient de la banque Information SST du Centre de documentation de la CNESST.