Programme pour une maternité sans danger (PMSD)

Propriétés physiques pertinentes 

Mise à jour : 1992-08-19

Voies d'absorption

Mise à jour : 2009-11-19

Effets sur le développement 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Mise à jour : 2009-11-19

• Il traverse le placenta chez l'animal.
• Il a un effet embryotoxique et/ou foetotoxique chez l'animal.
• Les données ne permettent pas de faire une évaluation adéquate de l'effet postnatal.

Placenta

Les études par inhalation faites chez le rat et chez la souris ont démontré que l’halothane traverse le placenta. Il a également été démontré que deux de ses métabolites, l'acide trifluoroacétique et l'ion bromure, s’accumulent dans le tissu foetal et embryonnaire du rat.

Les études épidémiologiques de travailleurs exposés à différents gaz anesthésiques et à leurs mélanges ne permettent pas d’évaluer l’effet d’un gaz spécifique. De plus, il existe très peu d’information sur les niveaux d’exposition.

Trois des dix études effectuées à des basses concentrations d’halothane (< 500 ppm) ont signalé un effet nuisible sur le développement. Dans une étude avec de graves lacunes, on n’a observé aucun effet sur le nombre de foetus vivants et de résorptions, mais on a signalé une augmentation des sites d’implantation d'embryons morts chez les rat exposés (9 ppm, 4 heures/jour, durant 21 jours de gestation). Deux études ont rapporté des modifications pathologiques néonatales (1^er jour postnatal) du foie, des reins et du cerveau des ratons exposés (10 ppm, 8 heures/jour, 5 jours/semaine durant la gestation). Ces conclusions ont été critiquées parce que les données suggèrent une réaction d’adaptation plutôt que des changements pathologiques. Dans aucune des sept autres études disponibles, les auteurs n’ont constaté d’effet sur l’avortement ou sur les malformations congénitales suite à l’exposition jusqu’à 500 ppm chez des souris ou des rats gravides.

Dans cinq études sur huit dans lesquelles le poids foetal a été mesuré après une exposition in utero de 100 à 7 300 ppm d'halothane, les auteurs ont constaté une réduction du poids et dans certains cas de la taille des foetus chez le rat et la souris.

Dans les cinq études qui ont évalué la perte foetale, les auteurs n’ont pas observé d’association avec l’exposition variant entre 1 600 et 8 000 ppm.

Dans une étude, l’augmentation du taux de résorption a été observée chez les souris (7 300 ppm ; 30 minutes/jour ; pendant 10 jours avant l’accouplement).

Une étude a signalé une diminution de l’ossification foetale chez les souris exposées à 1 000 ppm, mais aucune autre malformation congénitale mineure ou majeure n’a été observée. L’exposition à 3 000 ppm a résulté en une augmentation de l’incidence de variations squelettiques. Une autre étude a rapporté une augmentation de la fréquence des anomalies vertébrales chez les rats (8 000 ppm ; 12 heures/jour ; jours 8 à 10 de la gestation). Par contre dans six études, aucun effet tératogène majeur ou mineur n’a été observé chez les rats exposés pendant la gestation à des concentrations allant jusqu’à 8 000 ppm.

L’exposition de souris et de rats à des concentrations élevées (anesthésiques) d’au moins 10 000 ppm pendant la gestation augmente l’incidence des résorptions, des malformations congénitales et de la croissance foetale.

Chez le rat, l’inhalation d'halothane (50 et 500 ppm ; 5 heures/jour ; jours 10 à 20 de la gestation) a induit des effets biochimiques légers et transitoires dans le foie et les reins des nouveau-nés. Ces effets étaient disparus à l’âge de 49 jours. Aucun effet sur la survie néonatale et sur la croissance n’a été observé.

Après l’exposition des rats (5 000 ppm ; 8 heures/jour ; jours 5 à 21 de la gestation), l’accroissement du poids corporel ou cérébral ainsi que la synthèse de myéline n'étaient pas significativement affectés chez les nouveau-nés.

L’exposition à 5 000 ppm d'halothane (jour 14 de la gestation pendant 6 heures) a entraîné des troubles de comportement chez des souriceaux.

Effets sur la reproduction 9 10 11 12 19 20

Mise à jour : 2009-11-19

• Les données ne permettent pas de faire une évaluation adéquate des effets sur la reproduction.

Effet sur le système reproducteur

Chez la femelle

Aucune étude n'a été trouvée.

Chez le mâle

Aucun effet sur la morphologie des spermatozoïdes n'a été observé chez des souris (800 et 8 000 ppm ; 4 heures/jour pendant 5 jours).

Une diminution de la fertilité (13 % des femelles inséminées comparé à 35 % chez les témoins) a été observée chez les rats mâles exposés (9 ppm ; 4 heures/jour ; 5 jours/semaine pendant 6 à 8 mois). Par contre, dans trois autres études, aucun effet sur la reproduction ou sur le développement prénatal n'a été observé chez des rats femelles accouplées avec les mâles exposés à 10 ppm d'halothane (8 heures/jour, pendant 64 jours), à 50 ou 1 700 ppm (8 heures/jour, pendant 12 jours) ou à 3 000 ppm (4 heures/jour, 5 jours/semaine pendant 17 semaines) avant l'accouplement.

Une infertilité temporaire a été observée chez les souris femelles exposées à une concentration élevée d'halothane (7 300 ppm ; 30 minutes/jour pendant 10 jours avant l'accouplement).

Après le traitement parental des souris avec 16 ppm d'halothane (7 heures/jour ; 7 jours/semaine pendant 6 semaines avant l'accouplement) aucun effet sur la fertilité n'a été observé, l'exposition à 3 000 ppm d'halothane (4 heures/jour ; 5 jours/semaine pendant 9 semaines avant l'accouplement) a entraîné une réduction du taux de fertilité. Il faut cependant noter la diminution de l'accroissement de poids chez les femelles dans la dernière expérience.

L'inhalation d'halothane (50 ppm, 6 heures/jour, pendant 9 jours; 500 ppm, 6 heures/jour pendant 3 et 11 jours) n'a eu aucun effet sur les concentrations sériques de diverses hormones chez le rat.

Effets sur l'allaitement 9 21 22 23 24 25

Mise à jour : 2009-11-19

• Il est trouvé dans le lait maternel chez l'humain.

L’halothane a été détecté dans le lait maternel (2 ppm) d’une anesthésiste (Côté et al, 1976).

Shelley et al. (1989) ont calculé un rapport des concentrations sanguines enfant allaité/mère qu'ils ont estimé à 0,0364 pour une exposition continue de 9 heures/jour, 7 jours/semaine pendant 2 mois.

Une méthode de modélisation mathématique (Fischer et al., 1997) a été utilisée afin d'estimer quantitativement le transfert lacté de plusieurs contaminants dont l'halothane. La quantité ingérée via le lait a été estimée (modèle pharmacocinétique à base physiologique) à 0,232 mg pour un enfant allaité (24 heures) lorsque la mère est exposée par inhalation à une concentration de 50 ppm (exposition intermittente pendant 6½ heures sur une période de 8 heures).

De plus, deux de ses métabolites (l'ion bromure et l'acide trifluoroacétique) se retrouvent dans le lait. 

L'administration d'halothane chez les femmes qui allaitent a été approuvée par l'Académie Américaine de Pédiatrie (Hale, 2000).

Cancérogénicité 9 26 27 28 29 30 31

Mise à jour : 2024-09-16

Le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) considère que l'exposition aux anesthésiques volatils est inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'homme.

L'ACGIH (2023) considère que l'halothane est non classifiable comme cancérogène pour l'homme (groupe A4).

Effet cancérogène

Trois études par inhalation ont été effectuées chez la souris. Dans la première, Baden et al. (1979) n'ont observé aucun effet cancérogène (500 ppm ; jours 10 à 19 de la gestation ; 2 heures/jour et ensuite à partir du jour 5 jusqu'après la naissance 2 heures/jour ; 3 jours/semaine pendant 18 mois). L'étude de Eger et al. (1978) n’a pas entraîné d’effet cancérogène (312, 1 250 et 5 000 ppm pendant les jours 11, 13, 15 et 17 de la gestation et puis à partir de l’âge de 5 jours pour 24 expositions (2 heures/jour ; intervalle de 2 à 3 jours). Finalement, celle de Schaude et al. (1975) n’a détecté aucun effet cancérogène dans le foie (7 000 ppm ; 1 heure/jour ; pendant 48 semaines).

Mutagénicité32 33 34 35 36 37 38

Mise à jour : 2009-11-19

• Les données ne permettent pas de faire une évaluation adéquate de l'effet mutagène.

Effet mutagène

La fréquence des aberrations chromosomiques ou des échanges de chromatides-soeurs dans les cellules de la moelle osseuse n'a pas été augmentée après l'exposition de hamsters à 5 000 ppm pendant 12 à 24 heures.

Aucun effet sur la fréquence des aberrations chromosomiques ou des échanges de chromatides-soeurs dans les lymphocytes des cochons anesthésiés avec 5 % d'halothane n'a été observé.

Études in vitro

Une augmentation de la fréquence des aberrations chromosomiques a été observée dans les lymphocytes humains. Par contre, aucun effet sur la fréquence des échanges de chromatides-soeurs et d'aberrations chromosomiques n'a été observé dans les cellules ovariennes du hamster chinois. Aucune augmentation des mutations n'a été observée dans les cellules pulmonaires du hamster chinois.

L'halothane n'a pas induit de bris des brins d'ADN dans les lymphocytes humains et dans les cellules de lymphome des souris. Des anomalies mitotiques, mais pas de bris chromosomiques, ont été induits par l'halothane dans les cellules humaines et celles de la souris.

Une fréquence élevée des échanges de chromatides-soeurs a été observée dans les lymphocytes du cochon.

 Une étude de dominance létale chez la souris faite par inhalation (10 000 ppm ; 1 heure/jour pendant 48 jours) s'est avérée négative.

Commentaires 26 32 39

Mise à jour : 2009-11-19

Les anesthésiques volatils peuvent être regroupés en deux catégories. La première comprend les anesthésiques halogénés tels: l'halothane (fluothane), le méthoxyflurane (penthrane), l'enflurane (éthrane), l'isoflurane (forane), le sévoflurane (sevorane) et le desflurane (suprane), etc. La seconde, les anesthésiques non halogénés dont le seul représentant utilisé est le protoxyde d'azote. Les anesthésiques généraux volatils peuvent être employés seuls ou en association. Chez un patient, l'anesthésie générale peut également impliquer des agents pharmacologiques.

Références

• ▲1.  Bowman, R.E. et Smith, R.F., «Behavioral and neurochemical effects of prenatal halothane.» Environmental Health Perspectives. Vol. 21, p. 189-193. (1977). [AP-045499]
• ▲2.  Rodier, P.M. et Koeter, H.B.M.W., «General activity from weaning to maturity in mice exposed to halothane or nitrous oxide.» Neurobehavioral Toxicology and Teratology. Vol. 8, no. 2, p. 195-199. (1986). [AP-051931]
• ▲3.  Rodier, P.M. et al., «Cell proliferation in developing brain after brief exposure to nitrous oxide or halothane.» Anesthesiology. Vol. 64, no. 6, p. 680-687. (1986). [ap-0551933]
• ▲4.  Saillenfait, A.M. et al., «Postnatal hepatic and renal consequences of in utero exposure to halothane or its oxidative metabolite trifluoroacetic acid in the rat.» Journal of Applied Toxicology. Vol. 17, no. 1, p. 1-8. (1997). [AP-053206]
• ▲5.  Ghantous, H. et al., «Distribution of halothane and the metabolites trifluoroacetic acid and bromide in the conceptus after halothane inhalation by pregnancy mice.» Acta pharmalogica et toxicologica. Vol. 59, no. 5, p. 370-376. (1986). [AP-045497]
• ▲6.  Koeter, H.B.W.M. et Rodier, P.M., «Behavioral effects in mice exposed to nitrous oxide or halothane : prenatal vs postnatal exposure.» Neurobehavioral Toxicology and Teratology. Vol. 8, p. 189-194. (1986). [AP-045492]
• ▲7.  Patsalos, P.N., Rigor, B.M. et Wiggins, R.C., «A halothane-related effect on rat brain myelination : a comparison of chronic prenatal or postnatal exposure.» Journal of neurochemistry. Vol. 35, no. 2, p. 412-416. (1980). [AP-045496]
• ▲8.  Levine, E.D. et al., «Long-term effects of developmental halothane exposure on radial arm maze performance in rats.» Behavioral Brain Research. Vol. 36, no. 1-2, p. 147-154. (1990).
• ▲9.  Conseil d'évaluation des technologies de la santé du Québec (CÉTS), Les risques de l'exposition professionnelle aux gaz anesthésiques pour la femme enceinte et le foetus. (CÉTS 96-3 RF). Montréal : CÉTS. (1996).
• ▲10.  Wharton, R.S. et al., «Fertility, reproduction and postnatal survival in mice chronically exposed to halothane.» Anesthesiology. Vol. 48, p. 167-174. (1978).
• ▲11.  Pope, W.D.P. et Persaud, T.V.N., «Fertility and reproduction after male rat exposure to halothane.» Experimental Pathology. Vol. 22, p. 59-62. (1982).
• ▲12.  Baeder, C. et Albrecht, M., «Embryotoxic/teratogenic potential of halothane.» International Archives of Occupational and Environmental Health. Vol. 62, p. 263-271. (1990).
• ▲13.  Mazze, R.I., Fujinaga, M. et Baden, J.M., «Halothane prevents nitrous oxide teratogenicity in Sprague-Dawley rats; Folinic acid does not.» Teratology. Vol. 38, p. 121-127. (1988).
• ▲14.  Mazze, R.I. et al., «Reproductive and teratogenic effects of nitrous oxide, halothane, isoflurane, and enflurane in Sprague-Dawley rats.» Anesthesiology. Vol. 64, p. 339-344. (1986).
• ▲15.  Pope, W.D.B. et al., «Fetotoxicity in rats following chronic exposure to halothane, nitrous oxide, or methoxyflurane.» Anesthesiology. Vol. 48, p. 11-16. (1978).
• ▲16.  Pope, W.D.B. et al., «Lack of teratogenic dangers with halothane.» Acta Anaesthesiologica Belgica. Vol. 26, p. 169-173. (1975).
• ▲17.  Lansdown, A.B.G. et al., «Analysis of fetal development in rats following maternal exposure to subanesthetic concentrations of halothane.» Teratology. Vol. 13, p. 299-304. (1976).
• ▲18.  Koeter, H.B.W.M. et Rodier, P.M., «Some immediate effects of anesthetics on brain development of mice.» Teratology. Vol. 32, no. 2, p. 26A. (1985).
• ▲19.  Ott, G.M., Diller, W.F. et Jolly, A.T., «Respiratory effects of toluene diisocyanate in the workplace : a discussion of exposure-response relationships.» Critical reviews in toxicology. Vol. 33, no. 1, p. 1-59. (2003). [AP-001046]
• ▲20.  Cameron, A.M. et al., «Inhalation of enflurane and halothane at subanesthetic concentrations and effects on circulating serum testosterone, luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in the male rats..» Toxicology Letters. Vol. 19, p. 333-338. (1983).
• ▲21.  Hale, T., Medications and mother's milk. 9th ed. Amarillo (Texas) : Pharmasoft Publishing. (2000).
• ▲22.  Shelley, M.L., Andersen, M.E. et Fischer, J.W., «A risk assessment approach for nursing infants exposed to volatile organics through the mother's occupational inhalation exposure.» Applied Industrial Hygiene. Vol. 4, no. 1, p. 21-26. (1989). [AP-024815]
• ▲23.  Fisher, J. et al., «Lactational transfer of volatile chemicals in breast milk.» American Industrial Hygiene Association Journal. Vol. 58, no. 6, p. 425-431. (1997). [AP-051996]
• ▲24.  Côté, C.J. et al., «Trace concentrations of halothane in human breast milk.» British Journal of Anaesthesia. Vol. 48, no. 6, p. 541-543. (1976). [AP-005716]
• ▲25.  Preib, A. et al., «The determination of trifluoroacetic acid in rat milk samples by 19F-NMR spectroscopy and capillary gas chromatography.» Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. Vol. 16, p. 1381-1385. (1998). [AP-059474]
• ▲26.  IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Overall evaluations of carcinogenicity : an updating of IARC monographs volumes 1-42. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Supplement 7. Lyon : International Agency for Research on Cancer. (1987).   https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/Suppl7.pdf
  http://monographs.iarc.fr/
• ▲27.  IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks of Chemical to Man, Cadmium, nickel, some epoxides, miscellaneous industrial chemicals and general considerations on volatile anaesthetics. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks of chemical to man, Vol. 11. Lyon : International Agency for Research on Cancer. (1976).   https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/mono11.pdf
  http://www.iarc.fr
• ▲28.  American Conference of Governmental Industrial Hygienists, TLVs® and BEIs® : threshold limit values for chemical substances and physical agents and biological exposure indices. Cincinnati (OH) : ACGIH. (2024). [NO-003164]   http://www.acgih.org
• ▲29.  Schaude, G., «Cytological liver changes after chronic use of halothane and methoxyflurane in animal experiments.» Anaesthesiology and Resuscitation. Vol. 89, p. 117-132. (1975).
• ▲30.  Eger, E.I. et al., «A test of the carcinogenicity of enflurane, isoflurane, halothane, methoxyflurane, and nitrous oxide in mice.» Anesthesia and Analgesia. Vol. 57, p. 678-694. (1978).
• ▲31.  Baden, J.M. et al., «Carcinogenicity of halothane in Swiss/ICR mice.» Anesthesiology. Vol. 51, p. 20-26. (1979).
• ▲32.  Robbiano, L. et al., «Increased frequency of micronucleated kidney cells in rats exposed to halogenated anaesthetics.» Mutation Research. Vol. 413, p. 1-6. (1998).
• ▲33.  Basler, A. et Rohrborn,G., «Lack of mutagenic effects of halothane in mammals In vivo.» Anesthesiology. Vol. 55, p. 143-147. (1981).
• ▲34.  Document effacé.
• ▲35.  White, A.E. et al., «Sister chromatid exchanges induced by inhaled anesthetics.» Anesthesiology. Vol. 50, p. 426-430. (1979).
• ▲36.  Sturrock.J., «Lack of mutagenic effect of halothane or chloroform on cultured cells using the azaguanine test system.» British Journal of Anaesthesia. Vol. 49, p. 207. (1977).
• ▲37.  Kusyk, C. et Hsu, T.C., «Mitotic anomalies induced by three inhalation halogenated anesthetics.» Environmental Research. Vol. 12, p. 366-370. (1976).
• ▲38.  Reitz, M. et Lanz, E., «DNA strand breaks in cells with DNA repair deficiency after halothane exposure in vitro.» Arzneimittel-Forschung = Drug Research. Vol. 43, no. 4, p. 418-420. (1993).
• ▲39.  Toxicology and carcinogenesis studies of primidone (cas no. 125-33-7) in F344/N rats and B6C3F1 mice (feed studies). NIH publication. (2000). Microfiche : PB2001-102004, NTP-TR-476

Autres sources d'information

• American Conference of Governmental Industrial Hygienists, 2022 TLVs and BEIs with 7th edition documentation CD-ROM. Cincinnati, OH : ACGIH. (2022). Publication 0111CD. [CD-120061]   http://www.acgih.org
• Mark, H.F., Grayson, M. et Eckroth, D., Kirk-Othmer encyclopedia of chemical technology. 3rd ed. New York : Wiley. (1978-84). [RT-423004]
• Lenga, R.E., The Sigma-Aldrich library of chemical safety data. 2nd ed. Milwaukee : Sigma-Aldrich. (1988).
• Budavari, S. et O'Neil, M., The Merck index : an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals. 11th ed. Rahway ( N.J.) : Merck. (1989). [RM-403001]
• International Labour Office, Encyclopaedia of occupational health and safety : A-K. Vol. 1, 3rd ed. Geneva : ILO. (1983). [RR-003002]
• Hawley, G. G., Sax, N. I. et Lewis, R. J., Hawley's condensed chemical dictionary. 11th ed. rev. New York : Van Nostrand Reinhold. (1987). [RS-407001]   http://onlinelibrary.wiley.com/book/10.1002/9780470114735 
• JOURNAL OF APPLIED TOXICOLOGY, VOL.3, NO. 6, 1983, P. 278
• France. Institut national de recherche et de sécurité, Fiche toxicologique no 174 : Halothane. Cahiers de notes documentaires. Paris : INRS. (2013). [RE-005509]   http://www.inrs.fr/publications/bdd/fichetox.html
  http://www.inrs.fr/publications/bdd/fichetox/fiche.html?refINRS=FICHETOX_174
• Hansch, C. et Leo, A., The log P database. Claremont, Ca. : Pomona College. (1987).

La cote entre [ ] provient de la banque Information SST du Centre de documentation de la CNESST.